[发明专利]不同顺反异构体比例维生素K1

说明书

本发明公开了一种不同顺反异构体比例维生素K₁及其中间体卤代植物醇的制备方法，该方法通过将原料植物醇在磷酸催化下与三卤化磷发生卤代反应，得到卤代植物醇，卤代植物醇与环戊二烯甲萘醌反应后再经高温解聚，得到维生素K₁。由本发明方法得到的维生素K₁可以通过控制卤代反应中磷酸加入量，使得到的维生素K₁顺式异构体比例在1％至21％之间可调控。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种不同顺反异构体比例维生素K₁及其中间体卤代植物醇的制备方法。

背景技术

维生素K₁(Vitamin K₁)，化学名为2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)-1,4-萘醌，属于维生素类药物，分子侧链上有一个双键，因而存在顺反异构体。化学合成维生素K₁为顺式和反式异构体的混合物，而顺式异构体几乎没有生理活性。因此20世纪80年代以后，各国药典均对维生素K₁的顺式异构体规定了限量(顺式异构体≤21.0％)。

目前，国内维生素K₁制备方法主要有1)傅克烷基化法；2)甲萘醌-环戊二烯法。傅克烷基化法的缺点是产率低，产品杂质多，纯化困难；而甲萘醌-环戊二烯法步骤操作简单，产品收率高，产品纯化难度较低，具有工业生产价值。

季亚飞等(Ya-Fei Ji,et al.Improved Synthesis of Vitamin K₁,SYNTHETICCOMMUNICA- TIONS,Vol.33,No.5,pp.763-772,2003)报道以异植醇为原料合成维生素K₁，异植物醇与氯化氢溶液反应得到的氯代植醇产物顺反比例为19.5:80.5，与溴化氢溶液合成得到的溴代植醇产物顺反比例为24.5:75.5；与三溴化磷反应得到的溴代植醇产物顺反例为30:70；以天然植物醇为原料，与三溴化磷合成得到的溴代植醇产物顺反比例在10:85～15:90。因为维生素K₁中顺反异构体的比例与卤代植物醇保持一致，因此该方法得到的顺式异构体比例均为10％以上。

张志刚等(不同顺反异构体比例的维生素K₁的合成.中国医药工业杂志,47(2),pp.147-148, 2016.)报道以天然植物醇在不同量的水介质作用下，经三溴化磷溴化，可得到不同顺反异构体比例的叶基溴，然后再与环戊二烯甲萘醌缩合得到维生素K₁前体，最后解聚得到顺式异构体比例为10～21％或≤1％的维生素K₁。

因此现有技术这些方法通常难以控制产物维生素K₁中顺式异构体的比例在1～21％这个较大的范围内可调控，特别是难以得到顺式异构体的比例为1～10％的维生素K₁。

因此，本领域仍需开发操作简便、异构体比例可调的维生素K₁制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供了一种不同顺反异构体比例维生素K₁及其中间体卤代植物醇的制备方法，解决现有技术中存在的异构体比例不可控的问题。

本发明的目的之一采用以下方案：

一种不同顺反异构体比例维生素K₁中间体卤代植物醇的制备方法，通过将植物醇在有机溶剂和磷酸条件下与三卤化磷在一定温度条件下进行卤代反应，得到卤代植物醇，其反应如下所示：

作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂为饱和脂肪烃或醚类溶剂中的其中一种。