[发明专利]一种不含胆固醇的薯蓣皂苷元-阿糖胞苷脂质体及其制备方法在审

专利信息
申请号: 201911331394.8 申请日: 2019-12-21
公开(公告)号: CN111298130A 公开(公告)日: 2020-06-19
发明(设计)人: 廖爱美;蔡邦荣;黄继红;惠明;魏兆军;王增涛;侯银臣;吕行;赵祎 申请(专利权)人: 河南工业大学
主分类号: A61K47/54 分类号: A61K47/54;A61K47/69;A61K31/7068;A61P35/00
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地址: 450001 河南省郑州市高新技*** 国省代码: 河南;41
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摘要:
搜索关键词: 一种 胆固醇 薯蓣 皂苷 阿糖胞苷 脂质体 及其 制备 方法
【说明书】:

发明提供了一种不含胆固醇的薯蓣皂苷元‑阿糖胞苷脂质体及其制备方法。以薯蓣皂苷元(DG)、阿糖胞苷(Ara‑C)等为原料,化学合成法制得DG‑Ara‑C聚合物;在不添加胆固醇的情况下,以磷脂和DG‑Ara‑C聚合物为原料,采用薄膜分散法结合超声法,经溶解、成膜、水化、超声等制备得到不含胆固醇的DG‑Ara‑C脂质体。本方法制备的DG‑Ara‑C脂质体粒径约为116 nm。DG‑Ara‑C中的DG部分具有胆固醇的骨架结构,在脂质体形成中替代胆固醇,有助于提高载药量、避免引起心血管疾病的风险、克服了Ara‑C半衰期短等不足,增强了Ara‑C的脂溶性有助于其跨膜等,提高了Ara‑C对癌症细胞的细胞毒性。该脂质体制备工艺简单,易于放大生产,为癌症治疗药物特别是亲水性抗癌药物的结构修饰和剂型制造提供了新思路。

技术领域

本发明属于生物医药领域,具体涉及一种不含胆固醇的薯蓣皂苷元-阿糖胞苷脂质体及其制备方法以及在抑制癌细胞增殖中的应用。

背景技术

癌症目前仍是造成全球大多数人死亡的主要原因,据世界卫生组织下属国际癌症研究机构(IARC)统计2018年全球新增癌症病例1810万例,死亡人数达960万,全球癌症负担进一步加重。其中,白血病是十分普遍的恶性血液系统病症之一。近年来,我国白血病患病率正逐步上升。在恶性肿瘤死亡率中,白血病居前列,在儿童及35岁以下成年人中则居首位,严重影响了国人的健康和生活质量。阿糖胞苷作为用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物,通过抑制细胞DNA的合成,干扰细胞的增殖。阿糖胞苷以这种作用机理用于杀死癌细胞,是第一种以改变核苷本身而作用的化疗药物。是治疗急性白血病特别是急性粒细胞白血病的基础药物,对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌等都有一定的疗效。然而,阿糖胞苷极易脱氨而致半衰期很短、其亲水性使其不易穿过细胞膜、易产生细胞耐药性并出现多种副作用等极大地制约了其抗癌效果。当今,癌症防治工作已成为健康中国行动的重要组成部分,因此,对阿糖胞苷进行有效地修饰并构建一种高效安全的给药载体具有重要意义。

脂质体具有类细胞膜结构的双分子层闭合囊泡,通过利用脂质双分子层间的脂相及脂质体内核水相可以包载亲水性和亲脂性的物质,在生物医药、食品营养、化妆品等领域具有广泛的应用,是目前纳米药物输送系统中研究最广泛的纳米载体之一。传统的脂质体一般由磷脂和胆固醇共同组成,其中的胆固醇虽然有利于脂质体的流动性,但其易导致心血管疾病,特别是对于免疫力较低的癌症放疗/化疗患者。薯蓣皂苷元因其具有胆固醇的基本骨架和主要理化特性,能替代胆固醇作为脂质体的膜材之一,提高脂质体的包埋空间。同时,薯蓣皂苷元作为生产甾体激素类药物的重要基础原料,具有抗炎症、抗过敏、抗感染等多重生理功效;研究也表明薯蓣皂苷元对膀胱癌、肺癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病等多种肿瘤细胞增殖具有抑制作用。因此,采用脂溶性的薯蓣皂苷元修饰亲水性的阿糖胞苷,并替代胆固醇制备不含胆固醇的薯蓣皂苷元-阿糖胞苷聚合物的脂质体,能有效克服阿糖胞苷的半衰期短等不足,提高脂质体的药物载运量,能有效协同抗癌,同时,具有脂质体作为药物运输载体的一般功效能如减轻药物的不良反应、延长药物的体内循环时间、克服肿瘤细胞的耐药性、提高药物输送的靶向性和生物相容性等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不含胆固醇的薯蓣皂苷元-阿糖胞苷脂质体及其制备方法,能有效克服阿糖胞苷半衰期短、膜穿透性不高等问题,有效协同抗癌、减轻药物的不良反应等,同时替代胆固醇能避免胆固醇导致心血管疾病的风险的同时,提高脂质体的药物载运量。本发明旨在促进薯蓣皂苷元-阿糖胞苷脂质体的开发。本发明的方法,通过以下步骤实现:

步骤1,薯蓣皂苷元-琥珀酸酯(DG-SA)聚合物的合成

(1)准确称取薯蓣皂苷元(DG)300mg,溶于5mL的无水甲苯,摇匀,准确称取琥珀酰酐250mg加入到上述薯蓣皂苷元甲苯溶液体系,摇匀,准确称取4-二甲基氨基吡啶(DMAP)8.8mg,加入到上述所得的薯蓣皂苷元、琥珀酰酐甲苯溶液体系中,搅拌混匀后,80℃水浴下回流反应直至DG反应消耗完。化学反应方程式如下所示:

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