[发明专利]2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属医药化合物领域，具体涉及一类2,4‑取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。该类衍生物具有通式Ⅰ结构，本发明的化合物，作为抗肿瘤药物应用时，具有较强的抗肿瘤活性和较小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物的使用，特别是对非小细胞肺癌A549、结直肠癌细胞HCT‑116和肝癌细胞HepG2等活性优异。

技术领域

本发明属医药化合物领域，具体涉及一类2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。近几十年来，随着人类生活习性和生存环境的改变，癌症的发病率一直呈现上涨的趋势。世界卫生组织发布的《2018世界卫生统计报告》显示，全球每年有约4000万人死于非传染性疾病，其中880万人死于癌症，占据死亡人数的22％。中国每年新发癌症病例高达429万人，占全球癌症新发病例的20％，死亡病例高达281万。癌症的预防和治疗已经成为我国最重要的公共卫生问题之一。

目前，临床上用于治疗恶性肿瘤方法主要有放射治疗、手术治疗以及化学治疗等。随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，人们对肿瘤发病机制的进一步认识，研制了多种分子靶向治疗药物。分子靶向治疗是指利用特异性药物或抑制剂，针对可能的致癌位点，如细胞信号传导通路、细胞因子及受体和肿瘤血管形成等，从分子水平对其进行阻遏，抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤的分子靶向治疗具有高度选择性，药物或抑制剂进入体内会与相应的致癌位点结合发挥作用，使肿瘤细胞特异性凋亡，而不会波及其他的正常组织细胞。血管新生是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤的生长输送营养，同时对肿瘤细胞的生长和转移起着重要的作用。血管内皮生长因子受体VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞中，在血管新生过程中发挥着重要的作用。鉴于VEGFR-2在血管新生过程中的重要作用，以VEGFR-2为靶点的抗肿瘤药物研究受到越来越多的关注，并且已有多种VEGFR-2抑制剂被报道。总之，随着分子生物学的不断发展，癌症治疗已经进入分子靶向治疗的时代，进一步研发靶向性强、高效、低毒的新型抗肿瘤药物，成为当今药物研究的重要方向之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一类2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，此类化合物属于新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，在体外对VEGFR-2过表达的肿瘤细胞表现出良好的抑制活性。

本发明采用以下的技术方案：2,4-取代嘧啶类衍生物具有通式Ⅰ结构。

具有通式Ⅰ结构的2,4-取代嘧啶类衍生物制备方法包括以下步骤：

步骤一：每制备一单位2.04g，2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)采用如下步骤：将10mmol 2-甲基吡啶(1)、10mmol 4-硝基苯甲醛(2)混合20mmol乙酸酐和2mmol乙酸加入单口瓶中，接入无水氯化钙干燥管，加热至剧烈回流，持续回流反应约24h，TLC监控反应完毕，减压浓缩，残余物加入30mL二氯甲烷溶解，反应液依次用20％碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体2.04g，产率90％；

步骤二：每制备一单位1.53g，2-(4-氨基苯乙烯基)吡啶(4)采用如下步骤：将9mmol 2-(4-硝基苯乙烯基)吡啶(3)溶于20mL乙醇中，加入20mL 4mol/L的氯化铵溶液，再加入40mmol铁粉，加热至50℃，TLC监控反应完毕，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯反复萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶，得到黄色固体1.53g，产率86％；