[发明专利]一种多塞平口腔贴膜及其制备方法

说明书

本发明公开了一种多塞平口腔贴膜及其制备方法，提供了一种通过口腔黏膜或舌下黏膜进行多塞平给药的药物制剂。该口腔膜制剂是一种由含无定型的多塞平的含药粘附层和不含药的可溶性背衬层组成的双层膜制剂。该口腔膜制剂有着优良的生物利用度及良好的适口性。含药粘附层包含0.5‑25％(w/w)活性成分多塞平，50‑96％(w/w)的一种或多种成膜材料，1‑30％(w/w)的一种或多种粘附剂，和0.05‑5％(w/w)的一种或多种稳定剂。背衬层含有80‑100％(w/w)的一种或多种成膜材料。其中优选的粘附剂包括聚维酮、卡波姆和聚卡波菲，优选的稳定剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、枸橼酸和抗坏血酸。

技术领域

本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及一种以薄膜形式通过口腔粘膜或舌下黏膜释放多塞平的药物制剂及其制备方法。

背景技术

根据世界卫生组织调查，全球范围内约有1/3的人群存在失眠症状或睡眠功能障碍。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7％，有约3亿中年人患有睡眠障碍。根据《中国人睡眠白皮书2016》报告显示，失眠人群高达22.5％，中国失眠人群数量约3.1亿人。

目前，临床用催眠药物主要包括巴比妥类(第一代)、苯二氮卓类(第二代)及非苯二氮卓类(第三代)三类。但该类药品可直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，具有潜在的依赖性和耐受性等不良反应，均为二类精神药品。近些年对于新型催眠药物的研究不断加强，使得催眠药物逐步向“理想化睡眠”(提高睡眠时间和质量，对精神、运动功能和记忆没有影响，不会产生依赖性和反弹性失眠)靠拢，而多塞平，雷美尔通，阿戈美拉汀等新型催眠药应势而生。

多塞平(Doxepin)属组胺H1-受体拮抗剂，对H1-受体有很高的亲和性，通过组胺系统产生睡眠促进作用，作用机制与现已获准治疗失眠症的任一处方药物均不相同。不仅可促进患者入眠，更能维持7-8小时睡眠，没有滥用潜力，故在国内外均未被列作受控物质。临床开发过程中亦没有观察到本品具有戒断效应或提示其存在身体依赖性的其它副反应。

美国PERNIX THERAPS LLC成功开发了多塞平片剂，并于2010年3月获得美国FDA批准上市。上市的片剂具有很多临床价值和优势，口服后能够被胃肠道很好地吸收，但是多塞平肝脏首过效应明显，大约有55-87％在肝脏中被首过代谢掉，因此通过口服使用生物利用度只有13-45％。并且片剂起效缓慢，使用者须提前服用，多塞平口服达峰时间相对较长(Tmax 3.5h)，且受食物的影响较大，服药药物前3小时和后3小时内不得进食，患者使用的顺应性较差。

因此，需要开发一种具有高生物利用度、起效迅速和使用方便的多塞平药物制剂。

发明内容

本发明发现了具有经改善的生物利用度的适合于口腔或舌下施用多塞平的药物组合物。在一实施方案中，药物组合物为口腔贴膜的形式。本发明的多塞平口腔贴膜外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无气泡，药品质量稳定。本发明的药物制剂是通过将所述药物制剂贴附于受试者的口腔黏膜，或者舌下黏膜，增加药物吸收，同时本发明的药物制剂优选为双层膜制剂，其背衬层可以有效防止含药层中的药物扩散到口腔中，使药物获得更高的生物利用度。本发明的药物组合物使得多塞平可以通过颊粘膜或舌下黏膜进行给药。颊黏膜上皮非角质化组织，具有相对好的渗透性，药物吸收后通过血管直接进入颈静脉。

该药物组合物具有良好的水溶性，并且通常在5分钟之内可以完全溶解在水中。本发明的药物组合物设计可实现多塞平所需的良好的吸收曲线和峰值血药浓度，并实现了良好的生物利用度。

本发明提供了多塞平口腔贴膜，其用于治疗以维持睡眠困难为特征的失眠。该膜剂易于使用，起效迅速，可显着减少睡眠潜伏期，实现快速入睡。药物通过口腔粘膜吸收，避免了胃肠道降解和肝首过效应，因此，多塞平的生物利用度得到显著提高。