[发明专利]一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物，其特征在于，所述达沙替尼-RGD偶联物的结构式为（I）：

（1） 。

2.一种如权利要求1所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：达沙替尼重要中间体2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和1-Boc-哌嗪以DMF为溶剂，以三乙胺为缚酸剂在80℃下发生亲核取代反应得到第一中间体；

S2：第一中间体在二氯甲烷和三氟乙酸中在室温下反应脱除Boc保护基得到第二中间体；

S3：第二中间体在乙醇中，以碳酸氢钠为缚酸剂与溴丙酸，在78℃下发生亲核取代反应得到第三中间体；

S4：第三中间体与N^ω-NO₂-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸二苄酯三氟醋酸盐以DMF为溶剂，N-甲基吗啡啉为碱性调节剂，在缩合剂的作用下得到第四中间体；

S5：第四中间体以无水甲醇为溶剂，钯碳为催化剂，进行氢化还原反应，得到达沙替尼-RGD偶联物。

3.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和1-羟基苯并三唑。

4.一种如权利要求1所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物在制备纳米胶束中的应用。

5.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束由达沙替尼-RGD偶联物和三嵌段两亲性聚合物组成，所述达沙替尼-RGD偶联物与三嵌段聚合物的质量比为1:10～10:1。

6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述三嵌段两亲性聚合物为PCL-PEG-PCL、PDLA-PEG-PDLA、PLLA-PEG-PLLA、PDLLA-PEG-PDLLA中的一种。

7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述三嵌段聚合物为PLLA₂₀₀₀-PEG₄₀₀₀-PLLA₂₀₀₀，PLLA与PEG的分子量比为1:1。

8.一种如权利要求5-7任一一项所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S6:将三嵌段两亲性聚合物和达沙替尼-RGD偶联物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；

S7:减压旋蒸除去所述澄清溶液中的有机溶剂，得到凝胶状物质；

S8:将预热至30℃的注射用水加入到所述凝胶物质中，加热搅拌，使凝胶溶解呈澄清透明状，过滤得到胶束溶液。

9.根据权利要求8所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种。

10.根据权利要求5-7任一一项所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束制备成冻干制剂。

11.根据权利要求10所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束或所述冻干制剂制备成粉剂、片剂、丸剂、口服液体制剂或注射剂。

12.根据权利要求10所述的抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物的纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束冻干制剂在制备治疗非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、急性和慢性髓细胞性白血病的药物中的应用。