[发明专利]一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用

说明书

本发明适用于医药技术领域，提供了一种抗肿瘤药物达沙替尼‑RGD偶联物、制备方法及其应用，本发明提供的达沙替尼‑RGD偶联物是通过酰胺键将达沙替尼和RGD连接而成，制备成本低，稳定性好，安全性好，符合临床用药的要求。本发明还提供了抗肿瘤药物达沙替尼‑RGD偶联物与三嵌段聚合物组成的纳米胶束及其抗肿瘤的应用，达沙替尼‑RGD偶联物胶束载药量高，稳定性好，生物相容性好，而且体内试验显示可通过主动靶向和/或被动靶向高效蓄积于肿瘤组织，增加肿瘤组织中的药物浓度，具有良好的抗肿瘤效果，实现增效减毒的目的，具有较好的市场前景与价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用。

背景技术

达沙替尼（Dasatinib Tablets/Sprycel，美国百时美-施贵宝（BMS）公司研发），中文别名：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，其化学结构式见图1。达沙替尼是融合基因（Bcr-Abl）酪氨酸激酶的小分子靶向抑制剂。于2006年6月29日FDA批准达沙替尼以片剂形式在美国上市，用于治疗甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性骨髓性白血病（CML）所有病期（慢性期、加速期和急变期）的成人患者。达沙替尼作为治疗CML的口服化疗重磅药物，2016年全球销售额达18.24亿美元。

近年来临床试验研究表明达沙替尼在用于其它多种实体肿瘤如非小细胞肺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌以及乳腺癌的治疗中也显示出了不同的抗肿瘤活性和抑制肿瘤细胞转移潜力，而且达沙替尼与多种其它药物，如：细胞毒性药物和靶向药物联合使用时具有加和或协同作用，达沙替尼品种的开发有着良好的经济效益和广阔的市场前景。

临床试验研究表明，由于达沙替尼在水中的溶解性差，片剂的溶出速率低，因此导致达沙替尼的生物利用度较低，临床使用中100mg达沙替尼口服剂量的治疗AUC_0→t值为397ng·h/mL,C_max值为82.2ng/mL。此外，达沙替尼在临床使用过程中，虽然没有出现耐药性，但是仍存在一些毒副作用，如头晕、胃肠道出血、胸腔积液、呼吸困难、心脏毒性、肝脏毒性、骨髓抑制、发热性中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等不良反应，这与达沙替尼进入机体后不能特异性蓄积于肿瘤组织而分布于全身有关。

为了提高达沙替尼的生物利用度并增强达沙替尼在病灶处的靶向蓄积，实现减毒增效的目的，研究人员做了大量的工作，例如，公开号CN107157941A的中国专利申请公开了“一种达沙替尼纳米制剂及其制备方法”该纳米制剂通过将药物制成纳米颗粒，减小粒径，提高药物的溶出度，达到提高生物利用度的目的，但是关于药物的靶向性问题没有报道；公开号CN107260680A的中国专利申请公开了“达沙替尼脂质体制剂及其制备方法”即将达沙替尼以不溶性盐的形式包封于脂质体的水相中，改善了达沙替尼的稳定性难题，但是该制剂进入机体后存在药物释放与吸收缓慢问题；公开号为CN108939088A的中国专利申请公开了“一种多臂型PEG化达沙替尼衍生物及其制备”是用多臂PEG修饰达沙替尼，得到多臂PEG化达沙替尼衍生物，增大了达沙替尼的水溶性，且达到了长循环的目的，但是其缺点在于无效分子的比例较大，可能带来代谢、清除等方面的问题，而且靶向性还不显著。

发明内容

为了解决上述问题，本发提供一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物、制备方法及其应用。本发明通过酰胺键将达沙替尼和RGD连接，形成达沙替尼-RGD偶联物，能够增加抗肿瘤药物的主动靶向性，达到更精准、有效和安全的治疗目的。

为了实现上述目的，本发明采用的第一个技术方案为：提供一种抗肿瘤药物达沙替尼-RGD偶联物，起结构式为（I）：

（I）