[发明专利]一种红霉素杂质E的制备方法

说明书

本发明公开一种红霉素杂质E的制备方法，所述制备方法为：在红霉素中，加入甲醇水，在25～30℃、酸性条件下搅拌反应，然后将反应液经过分离纯化，得到红霉素杂质E。本发明红霉素杂质E的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的红霉素杂质E纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为红霉素国家质量标准提升提供了技术基础。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种红霉素杂质E的制备方法。

背景技术

红霉素(Erythromycin)属于大环内酯类抗生素，是一种发酵类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用。抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。

红霉素杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。

国内仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种红霉素杂质E的制备方法；该制备方法反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种红霉素杂质E的制备方法，所述制备方法为：在红霉素中，加入甲醇水，在25～30℃、酸性条件下搅拌反应，然后将反应液经过分离纯化，得到红霉素杂质E；所述红霉素杂质E的化学结构式如下：

本发明红霉素杂质D的化学结构式为：C₃₇H₆₅NO₁₂，分子式为715，本发明制备方法的反应过程如下：

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括以下步骤：

(1)在红霉素中加入甲醇水，室温搅拌下缓慢滴加酸，保持反应液的pH为2～2.5，进行搅拌反应，得到反应液；

(2)将反应液用碱调PH至8～9，得到红霉素杂质E反应液；

(3)将红霉素杂质E反应液加入甲醇溶解，上C18柱分离，依次用不同浓度的乙腈水溶液进行洗脱，冻干，得到纯度达90％以上的红霉素杂质E纯品。

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，所述步骤(1)中，相对每克红霉素，甲醇水的用量为10～20mL；所述甲醇水中甲醇的体积百分含量为45％～55％。

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中的酸为浓盐酸。

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中的碱为浓度为0.5～1.5mol/L的氢氧化钠。

作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，搅拌反应的时间为1～2h。