[发明专利]吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体。本发明提供的吗啉基喹唑啉化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤S1：将化合物S和化合物IV，进行如下式的Suzuki反应，得到化合物V；步骤S2：将甲基磺酰氯和所述化合物V在有机溶剂中进行如下式反应，得到化合物VI；步骤S3：将化合物VII和所述化合物VI在溶剂中，进行如下式的偶联反应，得到化合物YY‑20394。本发明的制备方法收率较高，选择性较好，且操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体。

背景技术

吗啉基喹唑啉化合物YY-20394，其化学结构为具有抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。

PI3Kδ是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3位羟基磷酸化。PI3K可分为I类、II类和III类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I类PI3K。哺乳动物细胞中I类PI3K根据结构和受体又分为Ia类和Ib类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ia类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ib类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ia类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。

专利WO2015055071A1公开了化合物YY-20394及其制备方法。在该专利中，以2-氨基-5-氟苯甲酸为原料，通过3步反应合成三氯中间体I-11，进而通过四步反应转化得到产物YY-20394。此路线主要适合药物化学结构改造，但是在化合物I-11生成化合物I-11-a的反应步骤，选择性较差，生成的杂质较多，化合物I11-a的收率仅为28％，不利于工业化生产。

鉴于此，亟须开发一种化合物YY-20394的制备方法，该制备方法收率较高，选择性较好，能够避免喹唑啉环上2位副产物产生，且操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种与现有技术不同的吗啉基喹唑啉类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法收率较高，选择性较好，避免了喹唑啉环上2位副产物产生，提高了喹唑啉环4位发生Suzuki反应的选择性，且操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。

本发明通过以下技术方案来实现。

本发明提供了一种如式V所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

在钯催化剂和碱性试剂作用下，将化合物S和化合物IV在溶剂中进行如下式的Suzuki反应，得到化合物V，即可；

其中，R¹和R²独立地为H或(-Ms)；M为或-BF₃K；

X¹为Cl或Br；

X²为卤素、(-OTf)或

R³为C_1-4烷基；

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d和R^4e独立地为H、C_1-6烷基、硝基或卤素。

R³中，所述C_1-4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基，更优选甲基。