[发明专利]一种雾化吸入用妥布霉素脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了的一种雾化吸入用妥布霉素脂质体，由以下成份组成：妥布霉素0.1％～15.0％、磷脂0.5％～36.0％、稳定剂0.05％～20.0％、电荷修饰剂0.01％～10.0％、抗氧剂0.01％～5.0％、有机相介质5.0％～50.0％，水相介质余量；本发明的雾化吸入用妥布霉素脂质体利用雾化吸入技术，相对于口服给药，其可直接将药物传递到呼吸道，吸收快，作用迅速，提高呼吸道药物浓度；生物利用度和稳定性高，并具有良好的安全性；制备过程简单易制合理，性能稳定，为实现工业产品化创造条件。

技术领域

本发明涉及药物制剂的技术领域，具体为一种雾化吸入用妥布霉素脂质体 及其制备方法。

背景技术

妥布霉素是一种从链霉菌自然产生的氨基糖苷抗生素，其主要通过抑制蛋白质合成导致细胞膜的渗透性的改变、细胞外被膜的渐进破坏和最终细胞的死亡， 在浓度等于或稍大于其抑制浓度时具有杀菌性。它是临床耐药性较少的氨基糖 苷类抗生素，其对大多数肠杆菌科细菌、葡萄球菌有良好的抗菌活性，最突出 的特点是对革兰阴性菌特别是绿脓杆菌有高效，适用于成人及6岁以上(含6 岁)儿童支气管扩张、呼吸机相关性肺炎(VAP)以及囊性纤维化患者的肺部铜 绿假单胞菌、嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌属的感 染，被用作肺部铜绿假单胞菌早期感染的一线治疗药物；对绿脓假单胞菌的抗 菌作用较庆大霉素强3～5倍，缺点是抗菌活性呈浓度依赖性，在肺部感染时， 需要大剂量的静脉注射或口服才使得在感染部位达到有效浓度，但高剂量会引 起肾中毒和耳中毒等不良反应。

妥布霉素静脉给药后仅有少量药物能进入肺组织，临床上用其治疗医院感 染性肺炎效果不佳，但运用雾化吸入妥布霉素的方法时，将药物通过咽喉、气 管、支气管直接输送到肺组织内，到达感染病灶，在肺组织内增高达到峰值并 持续一定时间，然后再逐渐扩散到血液，妥布霉素在肺泡内均匀分布，有较好 的抗菌效力。

妥布霉素吸入溶液(商品名TOBI)最早由美国食品药品监督(FDA)批准， 用于囊性纤维化症患者肺部反复感染。流行病学统计分析发现，肺囊性纤维化 是一种基因缺陷性疾病，患者因肺部铜绿假单胞菌定植而导致反复感染，该基 因缺陷在亚裔人群中罕见，而非囊性纤维化支气管扩张症在我国及其他东亚国 家发病率较高。临床应用研究发现，雾化吸入妥布霉素也可提高支气管扩张急 性感染治疗的疗效，原因是支气管扩张是一种慢性气道炎症，以反复发生的咳 嗽，咳脓痰为临床表现，以感染为病情加重的常见诱因，在支扩患者的痰中最 常分离培养出的细菌是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，且铜绿假单胞菌最常见也是最难处理的感染病原体，利用妥布霉素的 抗菌特点，一定疗程后，妥布霉素吸入治疗证实对支扩患者确有疗效。

吸入给药是将气溶胶技术与呼吸系统解剖、生理、组织学特点巧妙结合， 发挥局部或全身作用的给药方法，具有起效快、不良反应少等特点。近年来， 随着呼吸系统疾病患病率上升，如哮喘、支气管扩张、呼吸机相关性肺炎、慢 性阻塞性肺病(chronic obstrucpulmonary disease，COPD)、囊性纤维化等， 吸入给药治疗上述疾病已成为全球共识。

雾化吸入剂是使用压缩空气或氧气、超声波以及电震荡来提供能量形成和 释放气溶胶，通过吸入的方法进入呼吸道和肺部沉积，从而达到迅速有效的呼 吸道局部治疗作用，同时亦具有一定的湿化稀释气道分泌物作用。雾化吸入给 药的优势大致可归纳以下几点：

(1)可增加气道粘液的含水量，起到湿化气道，稀释痰液的作用，从而利 于痰液引流。

(2)体外及体内沉积实验均证明药物经吸入装置雾化后可直接送达呼吸道 患病部位，甚至可达到下呼吸道深部，作用迅速直接。

(3)雾化吸入治疗用药量少，明显地减少了药物的毒副作用，对儿童和老 年人尤为适宜。如激素全身使用常会出现各种激素相关性并发症，造成生活质 量下降，激素对全身影响主要与其累积量有关，吸入激素能明显降低患者的全 身累积量，大大降低激素相关性并发症的出现。