[发明专利]米拉贝隆的重结晶方法和制备方法

说明书

本发明涉及化学药物的纯化技术领域，尤其是涉及一种米拉贝隆的重结晶方法和制备方法。米拉贝隆的重结晶方法，包括如下步骤：米拉贝隆粗品于混合溶剂中在回流温度条件下溶解后，降温析晶，收集固体；所述混合溶剂包括醇类溶剂和二氯甲烷。本发明的重结晶方法，通过对混合溶剂的调控，β晶型的米拉贝隆在该特定混合溶剂中溶解后会迅速转为α晶型，转晶后在该特定混合溶剂体系中溶解度降低，慢慢析出，使其他杂质成分与米拉贝隆分离，达到纯化的目的；尤其可针对米拉贝隆粗品中的imA杂质，降低产品中杂质imA的含量，在原有工艺路线基础得到的粗品进行的简单结晶纯化，操作过程简单，生产成本低，对米拉贝隆药物的研发和应用具有重要意义。

技术领域

本发明涉及化学药物的纯化技术领域，尤其是涉及一种米拉贝隆的重结晶方法和制备方法。

背景技术

米拉贝隆是一种用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频及尿失禁药物，最早于2011年在日本上市。2012年6月28日经过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人的膀胱过度活动症(OAB)。米拉贝隆：C₂₁H₂₄N₄O₂S，中文化学名称为：(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，其结构如式(Ⅲ)所示：

米拉贝隆的合成路线主要有两条路线：

合成路线1：(R)-氧化苯乙烯和4-硝基苯乙胺为起始物料，经脱水缩合，钯碳氢化还原硝基后，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合得到米拉贝隆；

合成路线2：(R)-扁桃酸和4-硝基苯乙胺为起始物料，经脱水缩合，硼烷还原酰胺，钯碳氢化还原硝基后，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合得到米拉贝隆。

以上两条合成路线，由于均需要还原反应，硝基还原得到的伯胺以及酰胺键还原后的仲胺都会参与后一步的缩合反应，会生成一个缩合了二分子2-氨基噻唑-4-乙酸的杂质imA，并且这一杂质imA与米拉贝隆的化学极性很相似，是米拉贝隆中的关键杂质。该杂质imA的化学结构式如下：

为此，研究人员开发了一些新的米拉贝隆的合成工艺以避免杂质imA的产生。但是为了避开杂质imA的生成，新的工艺步骤相对繁琐，原料成本较高。

因而，在原有四步反应得到米拉贝隆粗品的基础上，如果能够去除其中的杂质imA，对于药物研发具有重要意义。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供米拉贝隆的重结晶方法，其能够高效去除米拉贝隆粗品中的杂质imA。

本发明的第二目的在于提供米拉贝隆的制备方法，对制备得到的米拉贝隆粗品进行上述重结晶，能够进一步提高米拉贝隆的纯度，降低杂质imA的含量。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

米拉贝隆的重结晶方法，包括如下步骤：

米拉贝隆粗品于混合溶剂在回流温度条件下中溶解后，降温析晶，收集固体；

所述混合溶剂包括醇类溶剂和二氯甲烷。

本发明的重结晶方法，通过对混合溶剂的调控，β晶型的米拉贝隆在该特定混合溶剂中溶解后会迅速转为α晶型，转晶后在该特定混合溶剂体系中溶解度降低，慢慢析出，使其他杂质成分与米拉贝隆分离，达到纯化的目的，且杂质imA在混合溶剂中的溶解度较高，从而进一步降低产品中杂质imA的含量。

在本发明一优选实施方式中，所述醇类溶剂和二氯甲烷的体积比为1﹕(10～40)。