[发明专利]一种异更昔洛韦的制备方法

说明书

本发明涉及一种异更昔洛韦的制备方法，包括以下步骤：以烯丙醇为原料经羟甲基醚化、酰化合成侧链化合物，侧链化合物与二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应后，再经氧化水解即可得到异更昔洛韦。本发明的有益效果是：具有工艺路线短、原料易得、操作简单、产物纯度高、易于批量合成的特点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及抗病毒药物更昔洛韦有关物质异更昔洛韦的制备方法。

背景技术

更昔洛韦(ganciclovir)化学名为9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，是美国Syntex公司研发的核苷类抗病毒药，1988年6月首次于英国上市。更昔洛韦能有效抑制巨细胞病毒和疱疹病毒，是目前临床上广泛应用的抗巨细胞病毒感染药物之一，但由于口服生物利用度差，主要通过注射给药。盐酸缬更昔洛韦是更昔洛韦的缬氨酸酯前药，口服生物利用度大大改善，进入人体后，在肠道和肝脏细胞中迅速被酯酶水解分离出缬氨酸和更昔洛韦，目前在欧美已逐渐取代更昔洛韦成为抗巨细胞病毒的一线药物。

异更昔洛韦化学名为9-(2,3-二羟基-1-丙氧甲基)鸟嘌呤，是美国药典中抗病毒药更昔洛韦的杂质A，同时异更昔洛韦也用于合成美国药典中缬更昔洛韦杂质D(即异缬更昔洛韦)。异更昔洛韦的结构式如下：

现有文献报道的异更昔洛韦的合成方法主要有以下几种：

方法一：文献Synthesis of 9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl)guanine-anew potential antiviral agent[J].Tetrahedron Letters,1984,25:905-906,Tai-ShunLin，Mao-Chin Liu报道了如下合成路线

这条反应路线是通过三甲基硅保护的鸟嘌呤和氯甲基醚侧链的缩合反应和之后的脱保护基得到异更昔洛韦，合成路线较简便。但制备氯甲基醚侧链的原料1,2-二乙酰氧基-3-丙醇较难获得，其中会含有较多的1,3-二乙酰氧基-2-丙醇杂质，用其制备异更昔洛韦较难获得较高的纯度。

方法2：文献Synthesis of Valganciclovir Hydrochloride Congeners[J].Synth.Commen.,2013,43:1751-1758，BABU K S，RAO M R,GOVERDHAN G报道路线如下：

该路线以烯丙醇为原料，通过羟基的氯甲基醚化得到3-氯甲氧基-1-丙烯，然后与6-氧苄基鸟嘌呤进行缩合反应，而后经过烯烃双键氧化、氢解脱保护基得到异更昔洛韦。文献没有给出每步的收率，也没有具体的实验步骤。方法2合成3-氯甲氧基-1-丙烯，反应过程中氯化氢易与烯丙醇及产物氯甲基烯丙醚中的双链发生加成，产生大量副产物。南昌大学丁永翔等人重复此路线时，在第二步的缩合反应和第三步的双羟基化反应中均生成了较大杂质，难以纯化而得到纯净的相应产物。

方法3:文献9-[(2,3-二羟基-丙氧基)甲基]鸟嘌呤的合成[J].南昌大学学报(理科版)，第39卷第1期，2015年2月：66-69报道路线如下：

该路线以烯丙醇为原料，通过羟基的氯甲基醚化、乙酸钾取代、烯烃双键氧化及乙酸酐酯化得到侧链2，3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷，接着与二乙酰鸟嘌呤进行缩合反应，然后经水解反应得到异更昔洛韦。