[发明专利]一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法

说明书

本发明公开了一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法，包括：以麦芽糊精为起始反应原料，经次氯酸钠氧化后生成羧基麦芽糊精，再与三氯化铁溶液络合得羧基麦芽糖铁水溶液；调节羧基麦芽糖铁水溶液pH至5.0～7.0，经陶瓷膜过滤，被膜截留的溶液补水至铁含量为48～52mg/mL；过滤、灌装、灭菌。本发明羧基麦芽糖铁注射剂的制备方法为一体化工艺，简化羧基麦芽糖铁的精制除杂过程，从羧基麦芽糖铁的合成到其注射剂的完成为连续工艺，中间避免了物料精制、干燥、包装等工序，节约了大量的溶剂和能源，经济性很好，且此工艺在生产中也易实现，有较高的实用性。本发明最终的产品的关键指标与原研样品一致。

技术领域

本发明属于药物合成及制剂工艺领域，涉及一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法。

背景技术

缺铁性贫血是一种常见的营养性疾病，是世界公认的营养缺乏症之一。缺铁性贫血是由于体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。

目前，全世界约有20亿人患贫血，从临床统计来看，其中90％以上是缺铁性贫血；也就是说10个贫血患者中就有9个是缺铁性贫血患者。

治疗缺铁性贫血，以口服或注射铁剂最为常用。口服补铁因有效、价廉且安全，现在常作为缺铁性贫血的首选药物，在国内仍然以口服补铁为主。但口服铁剂常有明显的胃肠道不适症状，有患者因不耐受而中断治疗，此外，其还受食物成份的干扰以及体内铁储备的影响，尤其是在许多慢性疾病和肿瘤患者中，体内炎性细胞介质增多，炎症介质能诱导肝脏合成铁调节蛋白，后者下调胃肠道及体内贮铁细胞表面膜铁转运蛋白的表达，从而影响铁的吸收和利用，此时口服铁剂效果往往很差或根本无效。此外，在胃肠道疾病中，需要快速恢复铁贮备而口服不足以补充人体需要时，对口服铁剂不能耐受、不能依从等情况下均须应用静脉补铁。

目前，世界上供临床应用的常用静脉铁剂包括右旋糖酐铁、复合葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、异麦芽糖酐铁1000、Ferumoxytol和羧基麦芽糖铁。羧基麦芽糖铁是一种新型治疗或预防治疗缺铁性贫血的药物。羧基麦芽糖铁是一种与羧基麦芽糖复合的胶体铁(III)氢氧化物，是一种释放铁的糖聚物，其化学名称为多核铁(III)氢氧化物4(R)-[聚-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(R),3(S),5(R),6-四羟基己酸复合物，分子式：[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7)}l]k，其中n≈103，m≈8，l≈11，k≈4(l代表配体的平均支化度)相对分子量：约为150000Da。

羧基麦芽糖铁注射液中铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)，是一种新型的多糖类静脉注射铁剂。羧基麦芽糖铁由维福医药研制，于2007年首先在德国上市，次年5月在英国上市，商品名Ferinject，用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。截止到2014年底，羧基麦芽糖铁注射液已在包括众多欧洲国家及美国、澳大利亚、阿根廷、韩国、新加坡在内的全球63个国家注册，在其中54个国家上市，但在我国目前还未上市。在缺铁性贫血治疗方面，羧基麦芽糖铁疗效优于蔗糖铁，成本更有优势，耐受性良好。羧基麦芽糖铁注射液可以在15min内快速输入500～1500mg Fe，目前批准的最大单次剂量是1000mg Fe。羧基麦芽糖铁注射液满足了临床对大剂量快速给药铁剂的需求，成为新型静脉铁剂的代表药物。

羧基麦芽糖铁原料及制剂的生产一般是独立的。原料的生产过程中一般要对物料进行精制、干燥、包装等工序。这些工序如精制、干燥都会对羧基麦芽糖铁的分子量产生影响，且要消耗大量的溶剂和能源，经济性较差。

已上市的羧基麦芽糖铁注射液主要有两种规格(100mg/2mL、500mg/10mL，按铁含量计),它们的铁含量均为48～50mg/mL。

尚未见羧基麦芽糖铁从合成到注射剂连续生产工艺的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种从羧基麦芽糖铁的合成到注射剂的连续生产工艺。