[发明专利]一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法

说明书

本发明涉及一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，解决了现有技术存在沙咪珠利生产方法中，要经过十步反应，反应步骤繁琐，原材料难得且价高、投入大产率低、且产品品质不佳，色泽差，不适合工业化生产的技术问题。本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，以4‑氯‑3‑甲基苯胺、EPC为起始原料，经重氮偶合、环合、水解、脱羧、缩合反应，得到产品沙咪珠利。本发明广泛应用于兽药合成技术领域。

技术领域

本发明涉及兽药合成技术领域，具体涉及一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法。

背景技术

沙咪珠利为一高效低毒的广谱抗球虫药。临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物如妥曲珠利、地克珠利等普遍具有耐药性，沙咪珠利是妥曲珠利、地克珠利等抗球虫药物良好的替代品，在禽类球虫的防治上更加有效。

沙咪珠利是由中国农业科学院上海兽医研究所自主研发的一种新三嗪类抗球虫药(申请号：201310552795.2)，与地克珠利、妥曲珠利无交叉耐药性，且与妥曲珠利克珠利相比，其抗球虫效果更为明显，无卵囊和病变。沙咪珠利是在前期对三嗪类药物系统研究基础上开发的全新结构抗球虫化合物，临床前的安全性、有效性研究显示其具有良好的成药性基础，参照抗球虫药物临床药效试验的指南和相关成熟的动物模型，进行了多批次的剂量筛选试验。饲料中沙咪珠利添加剂量5-15mg/kg显示均良好的抗鸡球虫活性，添加剂量大于9mg/kg时，各组全部达到了高效抗球虫药物的水平，可以反应新化合物沙咪珠利的抗球虫活性和剂量效应关系。沙咪珠利对常见鸡球虫的敏感性试验结果可见，沙咪珠利具有预防这些常见致病虫株引发的球虫病的疗效，对预防鸡柔嫩、毒害和堆型艾美耳球虫引起的球虫病的平均抗球虫指数均值分别为197、188、 194和190，均达高效水平。由于临床的鸡球虫病一般多为不同虫株的混合感染引起，因此，广谱的抗球虫特性对于新型抗球虫药物开发具有重要的意义，由此推测，沙咪珠利具有较好的开发应用前景。

但是现有技术沙咪珠利的合成方法，其产率低，且整个反应成本大，另外其反应初始反应产物需要多步反应才可以制得，经实际计算相当于使用常规试剂生产需要经过将近10多步反应才能合成沙咪珠利，投入大、产率低，也显著增加制备成本，以及相对应多步后处理工序复杂且生产大量环境污染物。另外，现有使用最多的沙咪珠利的制备方法，要经过两步水解、两步还原、中和、重氮偶合、环合、脱羧、缩合、酰化十步反应，且产品品质不佳，色泽呈现红棕色，总体收率只有32％，而且原材料难得且价高，不适合工业化生产，极大的限制其药物本身的应用前景。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术的不足，提供一种以4-氯 -3-甲基苯胺、EPC为起始原料，经重氮偶合、环合、水解、脱羧、缩合反应得沙咪珠利，显著缩短了整体反应步骤，显著节约其生产成本和提高了经济效益、降低三废总量；原料廉价易得，反应条件温和，显著缩短了整体反应步骤，原子利用率高、三废少、操作简便，成本低，适合工业生产，符合当今追求的绿色环保节能理念，与现有技术相比，总收率显著提高，具有显著进步的抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，包括以下步骤：

步骤1重氮偶合反应：在羧酸类质子性溶剂中，以4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)为原料，加入亚硝酸钠发生重氮偶合反应，得到重氮偶合物(结构一)，

步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠，进行环合反应，得到环合产物（结构二），

步骤3水解反应：加入盐酸，进行水解反应，分离、得到水解产物 (结构三)，

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步骤4脱羧反应：步骤3制得的水解产物中，加入巯基乙酸，进行脱羧反应、分离，得到脱羧物

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