[发明专利]一种拉帕替尼关键中间体的制备方法

说明书

本申请属于药物合成领域，涉及一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，具体而言涉及6‑碘喹唑啉‑4‑酮的制备方法。该合成方法操作简单，收率高，可以满足工业化生产的需求。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，具体而言涉及6-碘喹唑啉-4-酮的制备方法。

背景技术

拉帕替尼(Lapatinib)是由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发的小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，属于表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体-2(ErbB2)的双重抑制剂。拉帕替尼由美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)审核并批准上市，商品名为Tykerb(泰克泊)，用于治疗晚期或者转移性乳腺癌。拉帕替尼具有结构式(I)和化学名称N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-甲基磺酰基乙氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。结构式如下：

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本申请提供了一种拉帕替尼关键中间体6-碘喹唑啉-4-酮的制备方法，该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。

发明内容

本申请提供一种拉帕替尼关键中间体6-碘喹唑啉-4-酮的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将2-氨基-5-碘苯甲酸溶于溶剂中，加热110℃反应；

步骤2：反应结束后，加入乙醇，过滤。

上述制备方法，其中步骤1中，溶剂选自甲酰胺。

上述制备方法，其中甲酰胺与2-氨基-5-碘苯甲酸的体积质量比为5～10ml/g；在一些实施方案中，上述甲酰胺与2-氨基-5-碘苯甲酸的体积质量比为5～8ml/g；在一些实施方案中，甲酰胺与2-氨基-5-碘苯甲酸的体积质量比为4～6ml/g；在一些实施方案中，甲酰胺与2-氨基-5-碘苯甲酸的体积质量比为4.8ml/g；在一些实施方案中，甲酰胺与2-氨基-5-碘苯甲酸的体积质量比为6ml/g。

上述制备方法，步骤1反应0℃反应5～10小时；在一些实施方案中，步骤1反应0℃反应7小时。

上述制备方法，其中步骤2，反应结束后冷却至室温。

上述制备方法，其中步骤2，反应结束后加入乙醇；在一些具体实施方案中，所用乙醇为50％；在一些更具体的实施方案中，上述乙醇与2-氨基-5-碘苯甲酸的体积质量比为12ml/g；在一些更具体的实施方案中，上述乙醇与2-氨基-5-碘苯甲酸的体积质量比为3.6ml/g。

上述制备方法，其中步骤2中，过滤，所得滤饼用乙醇和/或石油醚洗。

上述制备方法，其中步骤2中，过滤，所得滤饼依次用乙醇A、乙醇与石油醚B的混合、石油醚C洗涤。

在一些更具体的实施方案中，其中乙醇A与2-氨基-5-碘苯甲酸体积质量比为4ml/g或0.8ml/g；其中乙醇与石油醚B的体积比为1∶2或1∶3；进一步乙醇与石油醚B与2-氨基-5-碘苯甲酸体积质量比为1.6ml/g或12ml/g；最后石油醚C与2-氨基-5-碘苯甲酸体积质量比为4ml/g或0.8ml/g。

本申请所用溶剂及试剂均为市售产品，未经纯化直接用于反应。

本发明方案不仅操作简单，所得产品收率高，操作简单，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1 6-碘喹唑啉-4-酮的制备