[发明专利]麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用，所述麝香酮3位衍生物是具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：R为Ra、Rb各自独立地选自烃基或芳基。本发明所述的麝香酮3位衍生物，具有明显的抑制血管生成活性和抗肿瘤活性，可用于制备抑制血管生成的药物和抗肿瘤药物，尤其是用于制备抑制肿瘤血管生成的药物，具有广泛药用前景。

技术领域

本发明是涉及一类麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

血管新生在肿瘤的发生、发展以及扩散过程中起关键作用。Judah Folkman博士在《新英格兰医学杂志》上发表的Tumor angiogenesis：therapeutic implications一文中首次系统地提出实体瘤生长的血管依赖性以及抗血管生成的设想和机制，即通过抑制肿瘤血管生成，使肿瘤细胞处在氧气和营养物质匮乏的生长环境中，从而有效抑制肿瘤的生长。因此，以肿瘤血管内皮细胞为靶点，寻找新的肿瘤血管特异性抑制剂，已逐渐成为抗肿瘤血管生成研究的热点。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中最多的免疫细胞，它不仅能够促进肿瘤的增殖、侵袭能力，而且与肿瘤血管的新生关系十分密切，它可以释放VEGF-A等促血管生长因子直接促进肿瘤血管生成，并通过分泌MMP-9等金属蛋白酶促进细胞外基质的降解和重塑，进而间接促进肿瘤血管成熟。临床研究数据表明，TAM积累的越多，肿瘤患者的预后就越差，因此，TAM在临床作为肿瘤治疗靶点具有潜在价值。

麝香酮学名为3-甲基环十五烷酮，是麝香的主要药效和芳香成分，对麝香发挥药效起着非常重要的作用。麝香酮具有芳香开窍、通经活络、消肿止痛作用，还具有扩张冠状动脉及增加冠脉血流量的药理作用，对心绞痛有一定疗效，缓解心绞痛的功效与硝酸甘油略相近似。近年来大量的研究结果显示麝香酮对血管新生具有一定的调控作用，但目前对于麝香酮衍生物用于血管生成方面的研究却很少。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一类麝香酮3位衍生物及其制备方法和应用，以促进该类化合物在医药领域的应用。

本发明所述的麝香酮3位衍生物是具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中：R为Ra、Rb各自独立地选自烃基或芳基。

作为优选方案，Ra、Rb各自独立地选自取代或未取代的C1～C10烃基、取代或未取代的C6～C20芳基中的任意一种。

作为优选方案，Ra、Rb各自独立地选自C1～C10烃基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正辛基、正壬基、乙烯基、异丙烯基等)、C1～C6卤代烷基(例如：氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、苯基、苄基、苯乙基或卤代、C1～C6烷基取代、甲氧基取代或三氟甲氧基取代的苯基(例如：4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基等)中的任意一种。

作为优选方案，所述麝香酮3位衍生物为如下化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

本领域技术人员应理解，在得知了本发明麝香酮3位衍生物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明所述的麝香酮3位衍生物。