[发明专利]一种含氟伯胺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种含氟伯胺中间体的制备方法，以N‑羟基烷基邻苯二甲酰亚胺化合物为原料，在有机溶剂和路易斯酸催化剂的作用下，直接氟化而得到N‑氟代烷基邻苯二甲酰亚胺中间体，中间体经还原即得到含氟伯胺。该方法原料便宜易得，工艺路线简捷易于控制，能够有效促进N‑羟基烷基邻苯二甲酰亚胺高转化率地生成相应的氟化物，同时可以避免氟化过程中的脱氟化氢反应，氟化物中间体的收率在85%以上，纯度达97%以上，适宜于规模化生产。

技术领域

本发明涉及含氟伯胺中间体的制备方法，属于有机氟化学技术领域。

背景技术

含氟伯胺是一种重要的化工原料，广泛应用于医药、农药、染料等精细化学品的合成与生产。单氟代伯胺通常用于药物合成，如2-氟乙胺及其盐酸盐可用于制备抗癌药物，3-氟丙胺盐酸盐可用于制备调节多巴胺神经传递治疗中枢神经紊乱的药物，5-氟戊胺可用于合成对大麻受体1(CB1)具有拮抗作用的1H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺衍生物。

现有技术中，单氟代伯胺可由相应的含氟醇、含氟酰胺为起始原料制备。文献J.Med. Chem., 1966, 9 (6) 892-911及中国专利CN104496825A公开了一种以2-氟乙醇为原料，采用2-氟乙醇先与对甲苯磺酰氯生成对甲苯磺酸氟乙酯，该酯再与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应生成N-(2-氟乙基)邻苯二甲酰亚胺，然后用水合肼还原浓盐酸酸化制得2-氟乙胺盐酸盐，该方法存在原料贵、路线长、三废量大等缺点。

单氟代伯胺还可采用单氟代酰胺或腈类等原料还原制备，如2-氟乙胺可用2-氟乙酰胺或2-氟乙腈还原制备，或者采用1-溴-2-氟乙烷、1-氯-2-氟乙烷官能团转化制备，相关文献可见J. Chem. Soc., 1948, 2174-2177、J. Org. Chem. 1964, 29, 2870-2872、J.Am. Chem. Soc. 1968, 90(10) 2455-2462等，这些方法所用原料或中间体较为特殊，制备困难，同时收率也难以令人满意。除了2-氟乙胺及其盐酸盐，其他的单氟代伯胺如3-氟丙胺、4-氟丁胺、5-氟戊胺等几乎没有文献报道制备方法。

综上可见，现有含氟伯胺特别是单氟代伯胺不能规模化制备的主要问题是中间体的制备存在很大问题，要么是原料不易得需要特别制备，要么路线较长需要多步转化，要么就是收率较低。因此，仍需要寻找一条操作简单、适用范围广、经济可行的合成路线。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种含氟伯胺中间体的制备方法。本发明是以N-羟基烷基邻苯二甲酰亚胺化合物为原料，在有机溶剂和路易斯酸催化剂的作用下，直接氟化而得到N-氟代烷基邻苯二甲酰亚胺中间体，中间体经还原即得到含氟伯胺。该方法原料便宜易得，工艺路线简捷易于控制，能够有效促进N-羟基烷基邻苯二甲酰亚胺高转化率地生成相应的氟化物，同时可以避免氟化过程中的脱氟化氢反应，氟化物中间体的收率在85%以上，纯度达97%以上，适宜于规模化生产。

本发明通过下述技术方案实现：一种含氟伯胺中间体的制备方法，该方法是以N-羟基烷基邻苯二甲酰亚胺化合物为原料，在路易斯酸催化剂和有机溶剂作用下与氟化试剂反应得到N-氟代烷基邻苯二甲酰亚胺含氟伯胺中间体，再将中间体还原得到含氟伯胺，包括如下步骤：

步骤1：取（I）所示结构的N-羟基烷基邻苯二甲酰亚胺化合物，加入有机溶剂搅拌溶解，得N-羟基烷基邻苯二甲酰亚胺化合物溶液；

（I）所示结构中，R为具有0-20个碳原子的线型或支链的亚烷基，或者具有0-20个碳原子的线型或支链的取代亚烷基；

步骤2：将氟化试剂中加入路易斯酸催化剂，在氮气保护下室温搅拌反应0.5～2h，得活化后的氟化试剂；