[发明专利]一种注射用重组人尿激酶原的冻干方法

说明书

本发明涉及一种注射用重组人尿激酶原的冻干方法，所述冻干方法，包括如下步骤：1)产品预冻和退火：将原辅料混合后分装进西林瓶，然后装入冻干箱内，进行产品预冻，预冻过程中板层设定温度为‑38‑‑42℃，保持时间是50‑70分钟，制品温度稳定后于‑22‑‑28℃退火；2)一次干燥：冻干箱体需要掺气，掺气控制为20±5Pa之间，板层温度升至‑20℃‑‑10℃，并保持稳定，直到产品水线消失；3)二次干燥(解析干燥)：一次干燥结束后板层升温至30‑40℃，进入二次干燥，控制干燥温度为35±5℃。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的制备方法，特别涉及一种注射用重组人尿酶原的冻干方法。

背景技术

尿激酶原(Prourokinase，简称pro-UK)是一类丝氨酸蛋白酶，可以激活体内的纤溶酶原转变成有活性的纤溶酶，从而溶解血栓中的纤维蛋白，因此在溶血栓的治疗方面有着广泛的应用。

pro-UK中Lys158-Ile159间肽键容易被纤溶酶及其他一些酶类水解，生成尿激酶(urokinase,简称UK)。UK由A链和B链两条肽链组成，靠链间二硫键连接。和UK相比，pro-UK和纤维蛋白的亲和力较高，激活纤溶系统的部位常在血栓形成的部位，因而引起全身出血倾向的副作用要比尿激酶小，是一种更优越的纤溶酶原激活剂。pro-UK还具有使用剂量小、使用安全、溶栓效果好、再栓率低、无过敏反应等优点，是一种安全无毒的、理想的生物类溶栓制剂，具有广阔的市场前景。

冷冻干燥(Lyophilization)全称真空冷冻干燥，是指将被干燥含水物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种干燥方法。不合适的处方和冻干曲线会造成产品的多种问题，例如：产品成型差、表面硬化、塌陷或者喷瓶、中间凹陷、复溶性差、甚至影响产品的色泽。

CN1730098A(申请号为2004100580060，发明名称为含活性尿激酶原的组合物、其冻干方法及冻干制剂)公开了一种含有活性尿激酶原的药物组合物、冻干方法及冻干制剂。该组合物含有1.5-5.5mg/ml的尿激酶原，在具体实施例中，赋形剂为甘露醇，缓冲溶液是磷酸盐缓冲液(调节至浓度为10-20mmol/L)，保护剂为白蛋白。该组合物的冷冻干燥方法，包括如下步骤：1)将组合物放入预先降温至-35℃～-45℃的冻干机，预冻2-4h；2)然后开始抽真空，升温至-25℃～-35℃； 3)当容器内水分基本升华后进行第二次升温，使其温度上升至25℃～35℃，稳定后保持0.5～1.5h。该方法制备的产品容易出现萎缩分层的现象。

对上述制备方法进行改进发现：在产品冻干过程中，可以通过掺气的方式控制冻干箱体的真空度变化，来提高产品升温速度和产品水分的升华速度。因此提出了新的发明：

201810149830.9(注射用重组人尿激酶原的冻干方法，尚未公开)提供了一种注射用重组人尿激酶原制剂的冷冻干燥方法，是对CN1730098A专利方法的改进，配方与CN1730098A相同，均是尿激酶原、甘露醇、白蛋白和磷酸盐缓冲液，具体冻干步骤如下：步骤1，产品预冻：将分装好的产品进行预冻，设定板层温度为-35～-45℃，预冻1-3h；步骤2，一次干燥：抽真空，待板层温度升至 -30～-40℃后开始掺气，保持温度并控制箱体压力在10±3Pa之间，直至产品水线消失；步骤3，二次干燥：一次干燥结束后板层逐步升温至25～35℃进行二次干燥，至产品稳定并合格后结束冻干。

但是现有方法仍然存在如下缺点：1、已上市的注射用重组人尿激酶原 (Pro-UK)5mg制剂规格处方应用于临床，一次用药需要用10支，极为不便。 2、该制剂在冻干的过程中，共晶点较低，有5mg制剂冻形略微疏松，冻干粉仍然容易坍塌。因此，提出了本发明。

发明内容

本发明是在现有技术的基础上做的改进发明。