[发明专利]葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种外泌体膜包被的葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药的共载仿生纳米粒及其在制备治疗肿瘤转移疾病药物中的用途，该纳米粒能够消融原发肿瘤，靶向循环肿瘤细胞从而抑制肿瘤转移。所述的外泌体膜包被的共载仿生纳米粒包含葫芦素B、氧化响应抗肿瘤前药、纳米载体材料、外泌体膜，其中，各成分的重量百分组成是：葫芦素B占1‑2％，氧化响应抗肿瘤前药占6‑8％，纳米载体材料占60‑70％，余量为外泌体膜。所述的葫芦素B与氧化响应抗肿瘤前药的重量比为：1：4‑1：8。本发明制备的外泌体膜包被的葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒治疗肿瘤转移尤其指乳腺癌的肺或肝转移具有明显的效果，可以用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种外泌体膜包被的葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药的共载仿生纳米粒及其在制备治疗肿瘤转移疾病药物中的用途，该纳米粒能够消融原发肿瘤，靶向循环肿瘤细胞从而抑制肿瘤转移。

背景技术

转移性乳腺癌，也称为乳腺癌转移瘤，是乳腺癌的一个阶段，远端转移是90％乳腺癌病人死于乳腺癌的原因。虽然目前临床技术取得了很大的进步，但治疗效果仍然有限，远端转移的五年生存期最多只能提高几个月。这其中的一个重要原因是传统化疗药物无法靶向清除血液中的循环肿瘤细胞。

纳米药物传递系统可以通过增强肿瘤的高通透性和滞留效应而有效地靶向肿瘤，这可以提高肿瘤靶向的潜力。然而，当乳腺癌恶化到晚期时，肿瘤细胞之间的连接松散并且可能分离。大量的游离肿瘤细胞，即循环肿瘤细胞可以通过血液传播，从而形成更多的转移，这是危及生命的。因此，仅仅消除原位肿瘤收效甚微，有效捕获并清除循环肿瘤细胞以预防更多的转移仍具有临床挑战性。

近年来，前体药物和膜包被仿生技术在药物传递领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤转移的药物递送策略。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质。前药策略可以通过巧妙的结构修饰来改善化疗药物的不良性质，膜包被仿生技术可以借助生物膜表面的蛋白修饰特异性追踪循环肿瘤细胞，延长化疗药物在体内的循环时间，增强药物的细胞摄取和肿瘤渗透，进而提高抗肿瘤效果并增强抑制转移能力。在此基础上，基于小分子前体药物的膜包被仿生药物递送系统将前体药物和膜包被仿生技术的优点结合到一起，以其肿瘤靶向能力强、体循环时间长、毒副作用低等优势，已成为抑制肿瘤转移研究的热点。

对于前药递送系统，智能触发药物的高效释放对于制剂的有效性至关重要。研究表明，葫芦素B能在多种肿瘤细胞中高效产生活性氧提高细胞内的氧化应激水平，从而增强氧化响应抗肿瘤前药的释放。与此同时，葫芦素B可通过抑制乳腺癌细胞的FAK/MMP信号通路显著抑制肿瘤转移，进一步增强共载仿生纳米粒的抗转移作用。

发明内容

本发明所解决的技术问题是为了克服现有技术的缺陷，同时考虑外泌体对循环肿瘤细胞的天然靶向性及靶向递送葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药触发抗转移和增强的化学治疗的双重作用，提供了外泌体膜包被葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒(EMPCs)，采用纳米药物载体共载葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药，在载体表面包被外泌体膜，通过静脉注射，可通过增强的通透性和滞留作用(EPR)在原发肿瘤中积聚，并通过增强的前药活化消融原发肿瘤。通过同源外泌体膜与肿瘤细胞膜上CD44蛋白之间的高亲和力捕获并清除血液循环中的循环肿瘤细胞。该纳米系统对乳腺癌的肺和肝转移产生显著的抑制作用。

具体地，本发明的第一个目的是，克服传统纳米药物易被免疫清除且无法靶向循环肿瘤细胞的缺点，提供一种可追踪循环肿瘤细胞抑制肿瘤转移的外泌体膜包被的葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒(EMPCs)。

本发明的第二个目的是，提供所述外泌体膜包被的葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒的制备方法。

本发明的第三个目的是，提供所述外泌体膜包被的葫芦素B和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。