[发明专利]一种新的雷沙吉兰杂质化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种式IX和式X所示化合物，同时公开了该类化合物制备方法及其在雷沙吉兰中间体和成品质量检查时作为基因毒性杂质对照品的用途，本发明的实施有效的控制了雷沙吉兰的质量，从而保证雷沙吉兰临床使用的安全性和有效性。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种新的雷沙吉兰杂质化合物及其制备方法和用途。

背景技术

由结构式I表示且化学名称为R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐的雷沙吉兰是由Teva公司和Lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，可用于治疗帕金森症(PD)。该药于2005年1月第一次获准在以色列上市，单独使用作为帕金森病(PD)早期治疗的一线用药，或与左旋多巴联合治疗中、重度帕金森病，商品名为Azilect，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得FDA的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(AD)、抑郁症、儿童多动症的临床治疗。目前国内尚无该药品上市。

帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，病变部位在人脑叫中脑的部位。该处的黑质神经元，合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80％以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，雷沙吉兰的药理作用与第一代选择性的不可逆转的单胺氧化酶抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮剂已用于治疗抑郁症)相似，但其在体内对MAO-B的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用，如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋。实验室动物模型中有证据表明此药能避免神经细胞因帕金森氏病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，甲磺酸雷沙吉兰不论是单独使用或是与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用轻，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常见的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。

结合2018年缬沙坦事件，N-亚硝基二甲胺(NDMA)等基因毒性杂质在华海缬沙坦原料药中发现，继而N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)等基因毒性杂质接连曝出。对原料药中工艺杂质的识别和排查，特别是基因毒性杂质的识别和风险控制，成为影响原料药质量的重要工作。

发明内容

路线I是制备雷沙吉兰的常用方法之一，在此路线中，存在结构式VII的仲胺类中间体，以及结构式V中含有结构式VIII的仲胺类工艺杂质，而在碳酸氢钠等无机盐中均有亚硝酸盐检出的报告(约有十几ppm的亚硝酸盐残留)，仲胺与亚硝酸根共存有生成亚硝胺类基因毒性杂质的可能，因此工艺路线中有存在结构式IX和结构式X的疑似亚硝胺类基因毒性杂质的风险。经Multicase公司的CASE Ultra软件(版本1.7.0.5)进行预测，在GT1_BMUT、GT_EXPERT和PHARM_BMUT三个模型上，结构式IX和结构式X的化合物为基因毒性杂质的可能性均≥90％。若该基因毒性杂质含量超过可接受限度(经TTC计算，均为1500ppm)，会给服药患者带来致畸、致癌和致突变的危险，因此将该基因毒性杂质制备出来，作为对照品用来监控雷沙吉兰中的含量并通过工艺手段加以控制，可有效的控制雷沙吉兰的质量，从而保证雷沙吉兰临床使用的安全性和有效性。

路线I：

制备得到的式IX所示化合物通过核磁共振(Q NMR)和质谱(ESI-MS)进行结构表征，检测结果分别如图1和图2所示。对定量核磁共振氢谱进行解析，为顺/反一对异构体的混合物，含量为89.9％，氢谱归属如下：