[发明专利]一种比拉斯汀的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种比拉斯汀的制备方法。以4‑哌啶甲酸和α,α‑二甲基‑4‑(2‑溴乙基)苯乙酸甲酯为原料，制备α,α‑二甲基‑4‑[2‑[4‑甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯，然后与邻苯二胺反应生成α,α‑二甲基‑4‑[2‑[4‑[1H‑2‑苯并咪唑基]哌啶‑1‑基]乙基]苯乙酸甲酯，产物加入氯乙基乙醚生成比拉斯汀。三步反应合成比拉斯汀，路线简单，原料易得，反应条件相对温和，容易控制，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种比拉斯汀的制备方法。

背景技术

比拉斯汀是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。其化学结构式如下所示：

WO2009102155报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下所示：

该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷和氟化锌存在下缩合制得。

该反应主要有三个缺点，第一，原料1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；第二，该反应需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；第三，反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。

专利CN1105716C及ES2151442中报道了制备比拉斯汀及中间体的方法，其合成路线如下所示：

该路线中用到丁基锂或格式试剂，需要无水无氧，条件要求苛刻；环氧乙烷是危险品，毒性大；整体路线较长，收率较低。

US5877187报道了比拉斯汀的合成方法：以化合物十二为原料，经甲基化、水解、羧基保护、格氏反应得到中间体十七。其羟基经对甲苯磺酰氯酯化活化后，与另一中间体五发生缩合、烷基化和脱保护反应得到比拉斯汀，其合成路线如下所示：

由于格氏反应对基团兼容性较差，故需要用到较特殊的噁唑来保护羧基，而该步骤收率非常低。此外，格氏反应条件较苛刻，对无水无氧要求高，不太适合规模化生产。总体而言，反复的上保护基过程使得路线过长，成本过高；而使用到的毒性较大的甲基化试剂也会对生产人员造成较大伤害，因此，该路线不宜作为工业化生产的依据。

另外，以上路线均以2-(4-哌啶基)苯并咪唑为原料，分子结构中含有两个易于被取代的氢，对选择性要求较高，反应条件苛刻，且容易产生副产物。

SyntheticCommunications,41:1394-1402,2011和专利CN102675101A公布的比拉斯汀的制备方法中，直接使用代替2-(4-哌啶基)苯并咪唑，解决了取代选择性的问题，但前者仍然使用到了毒性较大且价格昂贵的原辅料，而后者用傅克反应，产生大量的废酸，还原羰基用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙反应，用Zn(Hg)齐、水合肼，毒性较大；由于分子内酯的存在，造成副反应较多，产物较难纯化。

专利CN106146459A，采用廉价易得的2-硝基苯胺为原料，经过还原-关环反应、烷基化反应、水解、偶联再水解后得到比拉斯汀。解决了现有技术操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，操作繁琐的弊病，各步反应条件温和，合成方法操作简单，易处理，副产物少，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。

合成路线如下：