[发明专利]一种快速检测利培酮原料杂质的方法

说明书

本发明公开了一种快速检测利培酮原料杂质的方法，包括如下步骤：（1）制备供试品溶液：精密称取待测利培酮原料，用甲醇溶解并稀释后，得到供试品溶液；（2）制备对照溶液：精密量取的供试品溶液，用甲醇稀释后，得到对照溶液；（3）液相色谱检测：精密量取相同体积的对照溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪中，进样并记录色谱图，使用自身对照法计算杂质的含量。本发明采用低流速测定，不仅高效准确，而且节约了溶剂成本，减少溶剂对环境的污染。

技术领域

本发明涉及利培酮生产技术领域，特别涉及一种快速检测利培酮原料杂质的方法。

背景技术

药品质量控制是药品生产过程中的重要一环，随着各个国家药品审评审批制度的日趋严格，药品生产企业也面临着开发出能满足更高质量标准的药品以及相应的质量控制和分析方法的迫切需求。控制原料药中有关物质，尤其是杂质的种类和含量，对提升药品质量至关重要。

利培酮是新一代的非典型抗精神病药，为第二代抗精神分裂药物的 First-in-class，用于治疗急性和慢性精神分裂症。特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、抑郁等)有较好的疗效。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。据疾控中心精神卫生中心统计，我国重症精神疾病患者人数高达1600万人，其中800万是精神分裂症患者。因精神分裂症患者需终身不间断给药，而目前医院常用的6种抗精神病药物中，利培酮用量占约20%。

利培酮为苯并异恶唑衍生物，化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁 唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮。

在JP、USP与ChP药典中均收载利培酮 及其制剂的有关物质检测方法，另外在EP中收载了利培酮原料药的有关物质检测方法，均为常规HPLC方法。根据不同的合成路线、生产工艺与稳定性考察结果，原料药中的杂质有利培酮E-肟（EP杂质A）、利培酮Z-肟（EP杂质B）、9-羟基利培酮（EP杂质C）、5-氟利培酮（EP杂质D）、6-甲 基利培酮（EP杂质E），去氟利培酮（EP 杂质K），2-氟酮利培酮（USP）、杂质H、I、J、L、M（EP）等。还有其它未知杂质。

已知结构的杂质利培酮E-肟、利培酮Z-肟、9-羟基利培酮、5-氟利培酮、6-甲基利培酮的化学式分别如下：

利培酮 E-肟，

利培酮Z-肟，

9-羟基利培酮，

5-氟利培酮，

6-甲基利培酮。

针对如此多的可能潜在杂质，目前的检测技术还不能对所有杂质进行完全分离，并且分离效率一直是困扰行业研究人员的技术难题。换言之，现有的检测方法在峰容量、分离效率等方面需要有进一步的提升。因此，有必要针对利培酮原料药中的杂质开发出更好、更快的检测分析方法以控制药物成品中有关物质的种类和含量，提高药物研发进度并切实有效地确保产品质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种快速检测利培酮原料杂质的方法，采用低流速测定，不仅高效准确，而且节约了溶剂成本，减少溶剂对环境的污染。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

本发明采用短径柱色谱柱，过柱时间短，并结合低流速过柱，因而溶剂用量大幅减少。

一种快速检测利培酮原料杂质的方法，包括如下步骤：

（1）制备供试品溶液：精密称取待测利培酮原料，用甲醇溶解并稀释后，得到供试品溶液；