[发明专利]S-3-环己烯甲酸及其精制方法

说明书

本发明提供一种S‑3‑环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：将S‑3‑环己烯甲酸粗品、R‑a‑苯乙胺、乙酸乙酯进行混合、搅拌回流、过滤得到S‑3‑环己烯甲酸‑R‑a‑苯乙胺盐，其中，所述S‑3‑环己烯甲酸粗品是指ee值小于97%的S‑3‑环己烯甲酸；将所述S‑3‑环己烯甲酸‑R‑a‑苯乙胺盐与乙醇进行混合、析晶、过滤得到重结晶物料；将二氯甲烷、水和所述重结晶物料进行混合搅拌，分液后收集有机层，对所述有机层进行蒸馏处理，得到S‑3‑环己烯甲酸。本发明提供的S‑3‑环己烯甲酸的精制方法能使所制得的S‑3‑环己烯甲酸ee值达到99%以上，同时对拆分剂R‑苯乙胺进行了回收利用，节约成本。

技术领域

本发明涉及S-3-环己烯甲酸合成技术领域，具体的说，涉及了一种S-3-环己烯甲酸及其精制方法。

背景技术

3-环己烯甲酸分子结构中因含有一个手性碳原子而具有手性性质，其中S-3-环己烯甲酸为抗凝血药依度沙班的原料，而R-3-环己烯甲酸则不能合成依度沙班；同时在药物合成中对原料及中间体的纯度要求较高，而手性对映体物理化学性质又十分接近，难以分离。现有的手性对映体通常由以下三种方法获得单一对映体的手性化合物：

（1）手性源合成法：以单一对映体的手性化合物为原料合成另外手性化合物的单一对映体，这是化学家最常采用的方法、但是由于天然手性物质的种类有限，使合成多种多样的目的产物受到很大的限制。

（2）不对称合成法：在催化剂或酶的作用下，可得到过量的单一对映体手性化合物。这种方法在近20年来得到很大的发展，有些反应已开始用于工业化生产、但是要达到高旋光收率的反应（ee值大于90%），仍然有许多困难。生物不对称合成具有很高的对映体选择性，但对底物的要求高，反应慢，产物分离困难。

（3）外消旋体拆分法：这是一种在手性助剂的作用下将外消旋体化合物拆分为纯对映体化合物。自从Louis Pasteur于1848年报告了首例光学对映体分离以来，已分离了7000多种化合物，其主要用的是非对映盐的分级结晶法。据统计，大约有65%的非天然手性药物的纯对映体是由外消旋体或中间产物拆分得到的。上述方法虽然都能用来提纯S-3-环己烯甲酸，但提纯过程中的影响参数较多且提纯纯度并不理想。所以如何进一步提高S-3-环己烯甲酸的纯度成为生产该化合物最亟待解决的问题。

为了解决以上存在的问题，人们一直在寻求一种理想的技术解决方案。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，从而提供一种S-3-环己烯甲酸的及其精制方法。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种S-3-环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：

成盐 将S-3-环己烯甲酸粗品、R-a-苯乙胺、乙酸乙酯进行混合、搅拌回流、过滤得到S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，其中，所述S-3-环己烯甲酸粗品是指ee值小于97%的S-3-环己烯甲酸；

重结晶 将所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐与乙醇进行混合、析晶、过滤得到重结晶物料；

解离 将二氯甲烷、水、所述重结晶物料进行混合搅拌，分液后收集有机层，对所述有机层进行蒸馏处理，得到S-3-环己烯甲酸。

基于上述，所述成盐的步骤具体包括：将所述S-3-环己烯甲酸粗品与所述R-a-苯乙胺一起溶解于所述乙酸乙酯中，升温至50℃～100℃，搅拌回流1h～3h，然后冷却至20℃～40℃，过滤得到所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，其中，所述S-3-环己烯甲酸粗品与所述R-a-苯乙胺的摩尔比为1：（1～1.5）。

基于上述，所述重结晶的步骤具体包括：在60℃～100℃温度下，用乙醇溶解所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，然后降温至30℃～50℃进行析晶0.5h～1h，过滤后得到所述重结晶物料。

基于上述，所述解离的步骤具体包括：