[发明专利]药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物组合物，包含作为Bcl‑2/Bcl‑xL的抑制剂的磺胺类药物，尤其是化合物(3R)‑1‑(3‑(4‑(4‑(4‑(3‑(2‑(4‑氯苯基)‑1‑异丙基‑4‑甲磺酰基‑5‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑5‑氟苯基)哌嗪‑1‑基)‑苯氨基磺酰)‑2‑三氟甲磺酰基‑苯胺基)‑4‑苯硫基‑丁基)‑哌啶‑4‑羧酸3‑膦酸基丙酯或其药学上可接受的盐和适当的赋形剂，优选冻干粉形式的药物组合物。本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，其包含作为Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂的磺胺类药物和药学上可接受的载体，所述磺胺类药物是化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯或其药学上可接受的盐，本发明还涉及制备所述药物组合物的方法。

背景技术

化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯(以下简称为化合物1)或其药学上可接受的盐是一种可以作为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的磺胺类药物，其结构式如下:

化合物1或其药学上可接受的盐是一种潜在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制剂(参见WO2014113413)。该化合物可有效诱导癌细胞的细胞凋亡，并具有与靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用机制，该化合物可治疗各种癌症。

化合物1在酸性或近中性溶液中溶解极差，在碱性条件下溶解大大改善，但是在碱性条件下不稳定。因此，迫切需要一种适于实际临床应用和制剂生产的药物组合物，以解决现有技术中存在的技术问题，包括：改善化合物1的溶解度，和/或改善化合物1的稳定性，并相应的提高处方溶液的药物浓度等。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好的溶解度和/或稳定性的化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。本发明人令人意外地发现，通过选择适当的助溶剂等药物赋形剂(即药学上可接受的载体)、选择适当范围的pH值，获得了包含化合物1或其药学上可接受的盐的适宜的药物组合物，尤其是冻干粉末形式的药物组合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐的溶解度和/或稳定性良好。本发明基于此发现而得以完成。

具体地说，本发明第一方面涉及一种包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包括：

化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，

至少一种聚乙二醇作为助溶剂，

至少一种pH调节剂，

任选的至少一种骨架剂，

任选的至少一种表面活性剂，

所述药物组合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9。

在本发明进一步优选的实施方式中，所述药物组合物包括：

化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，

聚乙二醇400作为助溶剂，

氢氧化钠(NaOH)，磷酸二氢钠(NaH₂PO₃)作为pH调节剂，

甘露醇作为骨架剂，

蓖麻油聚烃氧酯(35)作为表面活性剂，

所述药物组合物的水溶液的pH值是8.5-10.3，优选9.0-10.0，更优选9.5-9.9。