[发明专利]一种手性盐酸舍曲林的制备方法

说明书

本发明涉及一种手性盐酸舍曲林的制备方法，包括以下步骤：1)将cis‑盐酸舍曲林与无机碱在甲苯与水的混合液中反应，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类与水的混合溶剂溶解，加L‑谷氨酸拆分，得粗品谷氨酸舍曲林；2)将粗品谷氨酸舍曲林进行重结晶，得到精制谷氨酸舍曲林；3)将精制谷氨酸舍曲林在水与甲苯的混合液中与无机碱反应，油层浓缩除去溶剂，残留物加乙醇溶解，然后加氯化氢乙醇溶液结晶，得cis‑(1S,4S)‑盐酸舍曲林。本发明的方法收率高，得到的cis‑(1S,4S)‑盐酸舍曲林纯度高，成本低，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种手性盐酸舍曲林的制备方法，具体涉及一种制备cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的方法。

背景技术

舍曲林(Sertraline)，CAS号为：79617-96-2，化学名为(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。舍曲林的几种异构体的结构式如下所示：

其中，1S-cis-舍曲林和1R-cis-舍曲林形成的消旋体为cis-(±)-舍曲林(或称消旋的cis-舍曲林)；1S-trans-舍曲林和1R-trans-舍曲林形成的消旋体为trans-(±)-舍曲林(或称消旋的trans-舍曲林)。

盐酸舍曲林是舍曲林的盐酸盐，CAS号为79559-97-0，是美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市的抗精神抑郁剂，至今己在世界96个国家地区上市，目前在抗抑郁药物市场上仍然占据不可取代的位置。

手性药物盐酸舍曲林的拆分主要通过化学拆分法进行，通常采用D-扁桃酸作为拆分剂来进行，拆分方法例如可参见CN1891681A、US20070054960A1、WO2005121074A3和CN103524354A等。这些方法的普遍缺点是价格相对昂贵的D-扁桃酸的回收率不高(目前只有70％左右)，导致生产成本居高不下。

发明内容

为了采用更加经济的工艺生产高纯度的手性盐酸舍曲林原料药，发明人经过大量的研究实验，革新了舍曲林的化学拆分方法，从而制备出高纯度的cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林。具体而言，本发明包括以下技术方案。

1.一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将cis-盐酸舍曲林与第一无机碱在第一有机溶剂与水的混合液中混合搅拌反应，分层，水层用第一有机溶剂萃取，油层合并，水洗油层，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类与水的混合溶剂溶解，加拆分剂L-谷氨酸拆分，得粗品谷氨酸舍曲林；

2)将步骤1)中得到的粗品谷氨酸舍曲林进行重结晶，固液分离，得到精制谷氨酸舍曲林；

3)将步骤2)中得到的精制谷氨酸舍曲林在第二有机溶剂与水的混合液中与第二无机碱反应，分层，水层用第二有机溶剂萃取，油层合并，水洗油层，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类溶解，然后加氯化氢的醇溶液结晶，固液分离，干燥，得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林。

步骤1)中得到的粗品谷氨酸舍曲林的纯度优选大约是97.84wt％以上，步骤2)中得到的精制谷氨酸舍曲林的纯度优选大约是99.54wt％以上。

上述第一无机碱和第二无机碱各自独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。优选第一无机碱和第二无机碱都是氢氧化钠。

上述第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立地选自苯、甲苯、二甲苯、丙酸异戊酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或者它们两种以上的混合物。

优选上述第一有机溶剂和第二有机溶剂都是甲苯。

可选地，步骤1)中所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇，优选乙醇。优选地，上述步骤1)中L-谷氨酸：cis-盐酸舍曲林的摩尔比优选为1-2：1。