[发明专利]一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，该方法包括步骤：于溶剂中，依西美坦和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应制备得到依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的混合物；混合物溶于丙酮中，加入环己烷混合均匀，然后经减压蒸馏、过滤、真空干燥得到依西美坦螺环氧乙烷杂质2，并同时收集减压蒸馏以及过滤所得到的液体；所得到的液体经减压蒸馏得黄色固体，然后溶于丙酮中，经柱层析分离、减压蒸馏即得依西美坦螺环氧乙烷杂质1。本发明制备工艺操作简单，目标产物收率和纯度较高；为控制依西美坦制备过程中该杂质的产生和去除该杂质提供思路。

技术领域

本发明涉及一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

依西美坦，化学名称为1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷或6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，为白色或类白色结晶性粉末，具有如下式I所示结构。依西美坦是第二代芳香酶抑制剂，临床上适用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确切，耐受性好，副作用相对较少。

依西美坦的主要合成工艺路线如下：

在上述合成路线步骤(2)中，由于DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)的强氧化性，雄甾-6-亚甲基-4-烯-3,17-二酮中的亚甲基易被DDQ氧化产生如下所示的依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2；且所得产品依西美坦暴露在空气中也会被空气中的氧气氧化产生上述两种杂质。上述杂质的存在会对产品依西美坦的质量造成较大影响，因此需要更有针对性的分析该杂质性质，为控制该杂质产生和去除该杂质提供思路，从而能够进一步提升产品稳定性。因此，急需一种依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的高收率、高纯度的制备方法。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法。本发明制备工艺操作简单，目标产物收率和纯度较高。

本发明的技术方案如下：

一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂中，依西美坦和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应制备得到依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的混合物；

(2)将步骤(1)得到的混合物溶于丙酮中，加入环己烷混合均匀，然后经减压蒸馏、过滤、真空干燥得到依西美坦螺环氧乙烷杂质2，并同时收集减压蒸馏以及过滤所得到的液体；

(3)步骤(2)所得到的液体经减压蒸馏得黄色固体，然后溶于丙酮中，经柱层析分离、减压蒸馏即得依西美坦螺环氧乙烷杂质1。

根据本发明优选的，步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环或甲苯中的一种；所述溶剂和依西美坦的质量比为(50-80)：1。

根据本发明优选的，步骤(1)中依西美坦和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：(3-6)。

根据本发明优选的，步骤(1)中依西美坦和间氯过氧苯甲酸的反应温度为-5-5℃，优选为0℃。反应时间为1-5h，优选为3h。

根据本发明优选的，步骤(1)中，依西美坦和间氯过氧苯甲酸反应所得反应液的后处理方法包括步骤：依西美坦和间氯过氧苯甲酸反应所得反应液分别依次经质量浓度为1-10％的碳酸氢钠水溶液、质量浓度为10-20％的亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水氯化钙干燥、过滤、减压蒸馏得到依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的混合物。

根据本发明优选的，步骤(2)中，丙酮和混合物的质量比为(10-20)：1，环己烷和混合物的质量比为(15-25)：1。