[发明专利]一种沙格列汀杂环中间体的差向异构体的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备沙格列汀杂环中间体的差向异构体(1S,3R,5S)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑3‑羧酰胺及其盐的方法。该方法为在碱性条件下，将(1S,3S,5S)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑3‑羧酰胺或其盐进行消旋、然后上Boc保护、提纯后脱保护基成盐得到目标产物。与现有技术相比，本发明公开的制备沙格列汀杂环中间体的差向异构体(1S,3R,5S)‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑3‑羧酰胺及其盐的方法，操作简单，收率高，适合工业化生产。

技术领域：

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种沙格列汀杂环中间体的差向异构体(1S,3R,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酰胺及其盐的制备方法。

背景技术：

沙格列汀是由Bristol-Myers Squibb公司与Astra Zeneca公司联合开发的一种高效二肽基肽酶-4(DPP-4)选择性和竞争性抑制剂，主要用于Ⅱ型糖尿病治疗。该药的主要作用机制是通过可逆的、竞争性和选择性抑制二肽基肽酶-4，减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水解，增加胰岛素释放从而降低血糖。该药降血糖作用明显、毒副作用小、安全性高。沙格列汀的化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.1^3,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，结构如化合物Ⅵ所示。

(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酰胺(化合物Ⅱ)是沙格列汀合成所需的重要中间体，包含三个手性中心。(1S,3R,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酰胺(化合物Ⅰ)是化合物Ⅱ的差向异构体，是分析检测化合物Ⅱ的纯度必须使用的有关物质，也是合成沙格列汀有关物质(1S,3R,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.1^3,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(化合物Ⅶ)的重要起始物料。但文献报道的化合物Ⅰ的制备方法极少，因此，有必要对其制备方法进行研究。

文献BioorganicMedicinal Chemistry,22(2014):1383–1393中公开了沙格列汀杂环中间体的差向异构体化合物Ⅰ的甲磺酸盐的制备方法，路线如Scheme1所示。

该方法以D-焦谷氨酸乙酯为原料，经过六步反应得到目标产物，操作过程复杂，多步反应需要在低温下进行，总路线收率低，大约在5％左右。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单，收率较高的制备沙格列汀杂环中间体的差向异构体(1S,3R,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酰胺及其盐的方法。

本发明提供一种沙格列汀杂环中间体的差向异构体(1S,3R,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酰胺甲烷及其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(a)，碱性条件下，将化合物Ⅱ或其盐消旋得到化合物Ⅰ和化合物Ⅲ的混合物；

步骤(b)，将步骤(a)得到的混合物上Boc保护，得到化合物Ⅳ和化合物Ⅴ的混合物；

步骤(c)，将步骤(b)得到的混合物提纯得到化合物Ⅳ；

步骤(d)，将步骤(c)中得到的化合物Ⅳ脱保护基成盐得到沙格列汀杂环中间体的差向异构体化合物Ⅰ及其盐。

进一步，步骤(a)中选用化合物Ⅱ或其盐作为起始物料，所述化合物Ⅱ的盐为选自盐酸盐、甲磺酸盐，优选甲磺酸盐。

更进一步，所述碱性条件选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选叔丁醇钾。

更进一步，化合物Ⅱ在20～30℃下消旋，优选25℃。