[发明专利]3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法有效
| 申请号： | 201911377924.2 | 申请日： | 2019-12-27 |
| 公开（公告）号： | CN111116693B | 公开（公告）日： | 2021-04-27 |
| 发明（设计）人： | 蒋善会;方真荣;蔡金元;邓飞 | 申请（专利权）人： | 江苏科本药业有限公司 |
| 主分类号： | C07H19/10 | 分类号： | C07H19/10;C07H1/02;B01J31/12 |
| 代理公司： | 北京化育知识产权代理有限公司 11833 | 代理人： | 尹均利 |
| 地址： | 226200 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 二芳基 丙烯醛 合并 格氏试剂 催化 制备 索非布韦 方法 | ||
1.一种3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法，所述方法为：化合物2经催化活化后，与化合物3缩合得到式1所示的索非布韦；其特征在于：所述的催化活化采用如下方式：用3,3-二芳基丙烯醛和格氏试剂一起对化合物2进行催化活化；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的3,3-二芳基丙烯醛为3,3-二苯基丙烯醛、3,3-二(4-甲基苯基)丙烯醛、3,3-二(4-甲氧基苯基)丙烯醛、3,3-二(4-乙基苯基)丙烯醛中的至少一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的3,3-二芳基丙烯醛与化合物2的投料摩尔比为0.05-0.2：1。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的3,3-二芳基丙烯醛与化合物2的投料摩尔比为0.05-0.2：1。
5.如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于：所述的格氏 试剂为t-BuMgCl。
6.如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于：所述化合物2与格氏 试剂、化合物3的摩尔比为1：1-2：1.1-1.5。
7.如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于：所述制备过程在THF中进行。
8.如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于：所述3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入化合物2、THF及3,3-二芳基丙烯醛，搅拌，降温至-10～0℃，氮气保护下，滴加t-BuMgCl的THF溶液，0.5-2小时滴加完毕，温度自然升高到0-10℃，搅拌15-20小时；随后滴加化合物3的THF溶液，3-5小时滴加完毕，然后保温至化合物2的HPLC检测含量小于1％，反应完毕后经分离纯化得到索非布韦。
9.如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于：所述3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入化合物2、THF及3,3-二芳基丙烯醛，搅拌，降温至-5℃，氮气保护下，滴加t-BuMgCl的THF溶液，1小时滴加完毕，温度自然升高到5℃，搅拌18小时；随后滴加化合物3的THF溶液，3-5小时滴加完毕，然后保温至化合物2的HPLC检测含量小于1％，反应完毕后经分离纯化得到索非布韦。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的分离纯化按照如下步骤进行：反应完用5-10％稀盐酸调pH＝6-7,减压蒸出THF，加乙酸乙酯充分搅拌，20-25℃分出有机层，20-25℃有机层用碳酸钠溶液洗，合并水层，加乙酸乙酯反萃，合并有机层，清水洗涤，分出有机层，蒸干有机溶剂，残液加二氯甲烷升温回流2-3小时，冷至5-15℃保温15-18小时，过滤，滤液用少量二氯甲烷淋洗，得白色产品即为索非布韦。
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