[发明专利]3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法

说明书

本发明公开了一种3,3‑二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法，所述方法为：化合物2经催化活化后，与化合物3缩合得到式1所示的索非布韦；所述的催化活化采用如下方式：用3,3‑二芳基丙烯醛和格氏试剂一起对化合物2进行催化活化。本发明可以减少二取代副产物生成，提供产物收率和纯度。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索非布韦的制备方法。

背景技术

索非布韦，又名：索磷布韦，索氟布，英文名：Sofosbuvir，化学名：(S)-2-(((S)-(((2R， 3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃 -2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯,CAS号：1190307-88-0，结构式如下(化合物1)：

索非布韦是由美国吉利德制药有限公司开发的丙肝病毒治疗药物，最早于2013年底及 2014年初分别在美国及欧盟上市，由索非布单方制剂、索非布韦+雷迪帕韦的复方制剂、索非布韦+维帕他韦的复方制剂,分别称为抗病肝药物的“吉一代”、“吉二代”、“吉三代”,是近年来上市的效果非常好的丙肝治疗药物，该药可以治愈大多数的丙肝病。

索非布韦原料药的制备，目前工业上通常是由化合物2经催化活化后，与化合物3缩合而得：

所用的活化催化剂报道的有氯化镁[参考文献1：WO2018015821]、铝试剂[参考文献2： OrganicLetters,19(9),2218-2221；2017；WO2016160646]、格氏试剂如的常用叔丁基氯化镁[参考文献3：US20110251152；CN107253971；WO2015158317；WO2018015821]。目前工业上常用的活化催化剂为叔丁基氯化镁，通过选择性的脱除糖环上的5位羟基上的氢，与化合物 3缩合而得产物。

然而化合物2在格氏试剂催化脱氢时，易将3位羟基的氢脱除，生成中间态的化合物5，中间态经与化合物3反应，而生成二取代的副产物化合物6(过程如下式)，从而影响产物的收率及产品的纯度，因此，选择一种能够区域选择性好的催化体系，从而提高缩合反应的区域选择性，提高反应收率，减少二取代物的生成是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法，以减少二取代副产物生成，提供产物收率和纯度。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法，所述方法为：化合物2经催化活化后，与化合物3缩合得到式1所示的索非布韦；所述的催化活化采用如下方式：用3,3- 二芳基丙烯醛和格氏试剂一起对化合物2进行催化活化；

作为优选，所述的3,3-二芳基丙烯醛为3,3-二苯基丙烯醛、3,3-二(4-甲基苯基)丙烯醛、3,3- 二(4-甲氧基苯基)丙烯醛、3,3-二(4-乙基苯基)丙烯醛中的至少一种。

作为优选，所述的3,3-二芳基丙烯醛与化合物2的投料摩尔比为0.05-0.2：1。

本发明中，格式试剂的选择以及催化活化的条件、缩合反应的条件均可参照现有技术。

作为优选，所述的格式试剂为t-BuMgCl。

作为优选，所述化合物2与格式试剂、化合物3的摩尔比为1：1-2：1.1-1.5。

作为优选，所述制备过程在THF中进行。