[发明专利]一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法

权利要求书

1.一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，该中间体的化学结构式对应于式10，其特征在于，该方法包括如下步骤：

S1、使用式1的化合物：

；

在强碱的作用下，与N,N-二甲基甲酰胺进行取代反应，得式2的化合物：

；

S2、式2的化合物在强酸性或强还原剂条件下，进行脱保护得式3的化合物：

；

S3、将式3的化合物与式4-a的试剂：

；

进行反应得式4的化合物：

；

S4、式4的化合物在还原剂的作用下，反应得到式5的化合物：

；

S5、对式5化合物的羟基基团进行保护，得到式6的化合物：

；

S6、将式6的化合物在强碱性条件下进行合环反应，得到式7的化合物：

；

S7、将式7的化合物进行脱保护后得到式8的化合物：

；

S8、将式8的化合物进行Gabriel反应或Mitsunobu反应，得到中间体式9的化合物：

；

再进行氨解，最终得式10的化合物：

；

其中，R是甲基、乙基、苯基、苄基中的任一种；X选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种；X₁选自卤素Cl、Br、I中的任一种。

2.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于：所述的R为甲基，X为Br，X₁为卤素Br。

3.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于：

步骤S1中：反应溶剂为无水四氢呋喃；和/或，

步骤S1中：反应温度为-65℃～-78℃；和/或，

步骤S1中：所用的碱为二异丙基氨基锂或丁基锂；和/或，

步骤S1中：所用的碱用量为式1化合物的1～2摩尔当量；和/或，

步骤S1中：N,N-二甲基甲酰胺用量为式1化合物的2～5摩尔当量；和/或，

步骤S2中，当R是甲基或乙基时，反应溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；和/或，

步骤S2中，反应在强酸性条件下进行，所述的酸为三溴化硼或溴化氢的醋酸溶液；所述的三溴化硼为式2化合物的2.4～5摩尔当量；所述溴化氢的醋酸溶液为式2化合物的8～20的质量当量；和/或，

步骤S2中，当R是苯基或苄基时，反应溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；和/或，

步骤S2中，反应在强还原剂条件下进行，所述的还原剂为钯炭，用于钯炭氢化还原脱去保护基；所述钯炭为式2化合物的10%～100%摩尔当量。

4.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3的取代反应中：

反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈中的任一种；和/或，

反应温度在80℃至120℃；和/或，

在碱存在的条件下反应，所用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中任一种；和/或，

所述式4-a化合物为式3化合物的3～10摩尔当量。

5.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤S4的还原反应中：

反应溶剂为无水四氢呋喃、乙腈、甲醇中的任一种；和/或，

反应温度为-20℃～20℃；和/或，

还原剂为硼氢化钠、硼烷、四氢铝锂中的任一种；和/或，

所述还原剂的用量为式5化合物的1.2～2摩尔当量。