[发明专利]一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法。该方法使用式1的化合物2‑卤代‑4‑氟苯基烷基醚作为原料，经取代、脱保护、取代、还原、上保护、合环、脱保护、氨化共8步反应，制备得到式10的咪唑啉吡啶化合物的关键中间体；在合成路线中涉及到全新构建呋喃环的技术，技术路线新颖，避免异构体的产生，操作简便，容易纯化，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法。

背景技术

表观遗传调控因子Polycom Group(PcG)被认为与多种癌症的发生有着极大的相关性。Polycomb Group(PcG)蛋白家族是一类进化上极为保守的转录抑制因子，它们调控众多重要生命活动。多克隆抑制复合物2(PRC 2)，其中包括sUZ 12(zaster 12的抑制剂)，EED(胚胎外胚层)和催化亚基EZH 2(增强子的zasthomolog 2)，抑制基因甲基化核心组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)TAG ET基因启动子区。多克隆抑制复合物2(PRC 2)是组织的关键部件，参与基因转录的表观遗传调控，并在发育、组织分化和再生。虽然EZH 2是催化剂PRC 2亚基的甲基转移酶活性，至少需要EED和SUZ12的相互作用。EED，SUZ 12和EZH 2在许多癌症中过度表达，包括但不限于乳腺癌、癌、前列腺癌、肝细胞癌等。EZH 2激活突变已在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡淋巴瘤(FL)患者中得到证实，通过甲基化与辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的化合物，重新激活靶基因的表达，抑制肿瘤增长/扩散。因此，通过调节多克隆抑制复合物2(PRC 2)可用于DLBCL和其他癌症的治疗。咪唑啉吡啶化合物、包含此类化合物的化合物可用于治疗多克隆抑制复合物2(PRC 2)介导的疾病或紊乱。

现有技术中，专利文献WO2017/221100提出了方案1的合成方法，制备出咪唑啉吡啶化合物中间体，其化学结构式如式10所示，具体合成路线如下：

但是该路线起始原料昂贵，且需要用到PPA，氰化物、氢化压力釜，中试放大操作不安全，后处理困难，异构体难以分离纯化。

因此，本领域技术人员极有必要提供一种成本较低、收率较高、适合工业化放大生产的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法。

发明内容

针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种起始原料便宜，反应无选择性问题、收率较高、适合工业化放大生产的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，

为实现上述目的提供一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，本发明采用了以下技术方案：一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，该中间体的化学结构式对应于式10，

该方法包括使用式1的式2的化合物-卤代-4-氟苯基烷基醚作为原料，

经取代、脱保护、取代、还原、上保护、合环、脱保护、氨化共8步反应，最终得到式10的咪唑啉吡啶化合物中间体。

优选的，该方法包括如下步骤：

S1、使用式1的式2的化合物-卤代-4-氟苯基烷基醚：

在强碱的作用下，与N,N-二甲基甲酰胺进行取代反应，得式2的化合物：

S2、式2的化合物在强酸性或强还原剂条件下，进行脱保护得式3的化合物：

S3、将式3的化合物与式4-a的试剂：

进行反应得式4的化合物：