[发明专利]一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种磷酸氟达拉滨冻干剂的制备方法。该制备方法包括：对磷酸氟达拉滨药液进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，预冻包括依次进行的以下步骤：40～80s降温至‑2～‑5℃并保温25～35min；40～80s降温至‑20～‑30℃并保温50～70min；40～80s降至‑45～‑55℃并保温100～150min；升华干燥包括依次进行的以下步骤：60～80min升温至2～8℃并保温800～880min；50～70min升温至36～42℃并保温280～320min；解析干燥包括：3～8min升温至39～43℃并保温510～570min。提高冻干剂的复溶性。

技术领域

本发明涉及磷酸氟达拉滨的制备技术领域，具体而言，涉及一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法。

背景技术

磷酸氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用，目前被广泛的运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性B淋巴细胞白血病。磷酸氟达拉滨是通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率。其促凋亡的方式主要是通过调节以下几种途径达到的：死亡受体途径、线粒体途径、P53、神经酰胺、BCl-2家族及一些凋亡促进子和凋亡抑制子。

由于磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)稳定性差，临床采用冻干粉针制剂的形式。在过去10年，磷酸氟达拉滨对提高B-细胞型恶性疾病的疗效起了重要作用，对于慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyte eukaemia，CLL)，其较小的剂量即可达到令人满意的疗效，不良反应较少。

由于磷酸氟达拉滨质轻，规格又小(每瓶仅含有50mg)，在制备磷酸氟达拉滨冻干粉针剂的时候很难成型，活性成分极易在高真空环境下被抽走，导致制剂含量降低，药效减小，同时给生产批间清场带来困难，过多的药物曝露对生产人员的健康造成了潜在的危害。为了改善这一缺陷，制备时需添加大量的赋形剂如甘露醇等，使药物的成型性获得改善，但同时带来了新的缺陷，随着赋形剂用量的增加，药物的复溶性能随之降低，另外辅料添加越多，潜在的配伍禁忌和临床安全隐患也随之增加。

现有技术中也对如何改善药物的复溶性进行了多方面研究，比如公开号为CN101947208A的专利申请公开了一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物，含有磷酸氟达拉滨和甘露醇，按照如下方法制备：1)配制：将磷酸氟达拉滨及甘露醇按重量比例为1:1置配制罐中，加注射用水，搅拌，用0.1mol/L磷酸溶液和0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.7使之完全溶解，并继续搅拌使混合均匀；2)无菌过滤、分装：将步聚1)得到的磷酸氟达拉滨溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；3)真空冷冻干燥：a、预冻：将步聚2)分装好的磷酸氟达拉滨药液置冻干机内，分阶段进行预冻，第一阶段，设定前箱温度为-11～-13℃，保温60～90分钟，第二阶段，7～15分钟内将前箱温度降低至–40℃以下，保温120分钟使磷酸氟达拉滨药液完全冻结；b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45～-55℃；c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，每小时升温1.1～1.7℃，最后干燥温度为35℃，持续2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。但是，所得冻干剂的药物复溶性虽然有所改善，但是仍然不能满足临床应用需要。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种磷酸氟达拉滨冻干剂及其制备方法，以解决现有技术中磷酸氟达拉滨复溶时间较长的问题。