[发明专利]一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途

权利要求书

1.一类具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，所述具有式Ⅰ结构的化合物选自具有如下化合物结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

中间体V的合成：

在缩合剂的作用下，化合物VII与化合物VI发生反应，得到所述中间体V；

中间体IV的合成：

在酸的作用下，所述中间体V发生反应，得到所述中间体IV；

中间体II的合成：

在碱催化的作用下，所述中间体IV与化合物III发生成脲反应，得到所述中间体II；

化合物I的合成：

所述中间体II发生分子内偶联反应，得到所述化合物I。

3.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体V的合成步骤中，反应温度为20～100℃；

和/或，所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯中的至少一种；

和/或，碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；

和/或，反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚中的至少一种。

4.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～100℃；

和/或，所述碱包括三氟乙酸和盐酸中的至少一种；

和/或，反应溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和乙腈的至少一种。

5.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～100℃；

和/或，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；

和/或，成脲试剂包括N'N-羰基二咪唑、碳酸二甲酯和三光气中的至少一种；

和/或，反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的至少一种。

6.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～120℃；

和/或，催化剂包括醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物中的至少一种；

和/或，配体包括三苯基膦和三丁基膦中的至少一种；

和/或，反应溶剂包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药用载体、稀释剂。

8.根据权利要求1的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为Raf激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。