[发明专利]一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。所述化合物是具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物。本发明的上述化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过抑制Raf激酶活性达到治疗肿瘤的目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或则多种本发明化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体达到治疗的目的。式I的结构为：

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。

背景技术

癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗有药物治疗、手术治疗、放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以肿瘤细胞为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低不良反应率。

Ras/Raf/MAPK信号通路可以促进癌细胞的生存和生长，它是进化保守的丝裂原活化蛋白激酶通路的一种，在促进细胞增殖和抑制凋亡的过程中发挥重要作用，在被生长因子等活化后，ERK可以磷酸化并调节许多底物，例如细胞骨架蛋白，激酶和转录因子等，而这些反应会改变基因的表达和细胞增殖、分化和存活过程。Raf激酶作为Ras下游的关键蛋白之一，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是MARK级联反应的第一个分子，Raf在Ras/Raf/MAPK信号转导通路中扮演重要的角色，它以一种GTP依赖的方式被上游的Ras激活，活化的Raf可以激活下游的MARK激酶(MEK1/2),进而激活MARK(ERK1/2)，构成MARK级联反应，MARK激活后可以入核激活多种转录因子和激酶，进而影响基因的转录，调节细胞的功能。Raf有三种亚型，A-Raf、B-Raf、C-Raf，其中，A-Raf、C-Raf分别需要N-端保守的丝氨酸和酪氨酸磷酸化来激活，但B-Raf的N端丝氨酸能持续磷酸化，因此B-Raf比A-Raf、C-Raf更易被激活。目前已确定的B-Raf被激活的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50-70％，卵巢癌中达到35％，甲状腺癌达41％，因此，B-Raf成为开发抗肿瘤药物理想的靶点。

本发明旨在提高对Raf激酶的抑制作用，从而解决现有抗癌药物的耐药性能，提高靶向作用。

发明内容

本发明的研究者发现结构式I所示的衍生物具有提高免疫系统能力而增强抗肿瘤活性。因此，本发明的目的是为了提供一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。

本发明的目的之一是为了提供具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：

其中，其中，R1代表甲氧基、氰基、氨基羰基、甲基磺酰基氨基、乙酰基氨基；R2代表单取代或多取代的苯环或芳杂环。

所述具有式I结构的化合物可以是但不限于以下式(1)-(35)的化合物：

本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，药物组合物包含具有式I结构的化合物、立体异构体及其非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物、、药用载体、稀释剂。

本发明第三个目的是是通过抑制Raf激酶活性达到治疗肿瘤目的，提供一种具有式I结构的化合物、立体异构体及其非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为Raf激酶抑制剂用于治疗肿瘤。