[发明专利]酚类黄连素苯并咪唑化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：

式中，

R¹为氢、烷基、甲氧基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或巯基；

R²为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羟烷基、胺基、羧基、酯基、酰基或杂环基；

n为0-18的整数。

2.如权利要求1所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，

R¹为氢、氯、溴、甲基或甲氧基；

R²为氢、甲基、烯基、炔基、羟甲基、环丙基、环己基、N,N-二甲胺基、吗啉基、2-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基、N,N-二乙酰胺基、N,N-二异丙酰胺基、吡咯酰胺基、吗啡啉酰胺基或叔丁酯基；

n为0、1、2、3、4、5、7或9。

3.如权利要求1所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：

4.如权利要求1所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐或醋酸盐。

5.权利要求1-4任一项所述的酚类黄连素苯并咪唑化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：

a、中间体II的制备：黄连素在190℃下减压蒸馏得到小檗红碱II；

b、中间体III的制备：将中间体II和六次甲基四胺溶于三氟乙酸发生甲酰化反应即得到中间体III；

c、中间体IV-1～23的制备：将邻苯二胺溶于N,N-二甲基甲酰胺，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生反应即得中间体IV-1～23；

d、通式I-1所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以偏重亚硫酸钠为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和邻苯二胺反应制得通式I-1所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；

e、通式I-2～4所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III分别和4-氯-1,2-邻苯二胺、4-溴-1,2-邻苯二胺及4-甲基-1,2-邻苯二胺反应制得通式I-2～4所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；

f、通式I-5所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以过硫酸氢钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和4-甲氧基-1,2-邻苯二胺反应制得通式I-5所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物；

g、通式I-6～28所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物的制备：以偏重亚硫酸钠为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，中间体III和中间体IV-1～23反应制得通式I-6～28所示的酚类黄连素苯并咪唑化合物。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，

步骤a中，所述减压蒸馏的时间为40min；

步骤b中，所述中间体II与六次甲基四胺的物质的量之比为1:1.2；所述甲酰化反应具体以三氟乙酸为溶剂，在120℃下反应6h；

步骤c中，所述邻苯二胺、卤代化合物和碳酸钾的物质的量之比为2:1.5:1.5；所述反应具体为以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下搅拌反应4-10h；

步骤d中，所述中间体III、邻苯二胺和偏重亚硫酸钠的物质的量之比为1:1:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；

步骤e中，所述中间体III和4-氯-1,2-邻苯二胺、4-溴-1,2-邻苯二胺或4-甲基-1,2-邻苯二胺的物质的量之比为1:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；

步骤f中，所述中间体III、4-甲氧基-1,2-邻苯二胺和过硫酸氢钾的物质的量之比为1:2:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h；

步骤g中，所述中间体III、中间体IV-1～23和偏重亚硫酸钠的物质的量之比为1:2:2，所述反应具体为：在110℃下反应5-8h。