[发明专利]一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法有效
申请号: | 201911386612.8 | 申请日: | 2019-12-29 |
公开(公告)号: | CN111004211B | 公开(公告)日: | 2021-04-02 |
发明(设计)人: | 陈晓强 | 申请(专利权)人: | 苏州诚和医药化学有限公司 |
主分类号: | C07D333/70 | 分类号: | C07D333/70;C07D333/54 |
代理公司: | 苏州市方略专利代理事务所(普通合伙) 32267 | 代理人: | 王春云 |
地址: | 215433 江苏省苏州*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 依匹哌唑 中间体 噻吩 合成 方法 | ||
本发明属于化学制药领域,具体公开了一种依匹哌唑中间体4‑溴苯并[b]噻吩的合成方法,以2‑溴‑6‑氟苯甲醛为原料,与巯基乙酸发生环合反应,再经脱酸反应得到所述4‑溴苯并[b]噻吩。以三乙烯二胺为脱羧催化剂,用三乙烯二胺替代喹啉铜体系,反应温度低,杂质少,产品收率较高。且三乙烯二胺可回收套用,降低生产成本,减少三废的产生,对环境更友好。
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法。
背景技术
4-溴苯并[b]噻吩是治疗精神分裂的药物依匹哌唑的重要中间体。传统的合成方法是以2-溴-6-氟苯甲醛为原料,与巯基乙酸在DMF溶剂中环合得到4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸,后在喹啉/铜粉体系下高温脱羧得到 4-氯苯并[b]噻吩。中国专利CN101374834B/CN104736530A均采用此方法合成,化学方程式如图1所示,该合成方法脱羧过程需加入大量喹啉及铜粉,产品收率低(37%),不仅造成环境污染,且操作繁琐,不利于大规模工业化生产。
发明内容
发明目的:针对现有技术存在的不足,一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,其特征在于:以2-溴-6-氟苯甲醛为原料,与巯基乙酸发生环合反应,再经脱酸反应得到所述4-溴苯并[b]噻吩。
进一步的,上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,包括以下步骤:
A、4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
氮气保护下将非质子极性溶剂、强碱加入反应器,搅拌溶解,加入2-溴-6-氟苯甲醛、巯基乙酸,升温至130-136℃保温反应90分钟,冷却至室温,滴加盐酸调PH至2-3,过滤,加水漂洗滤饼,烘干,得4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸。
B、4-溴苯并[b]噻吩的合成
将4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸、三乙烯二胺加入反应器,氮气保护下升温至120-130℃,开启搅拌,继续升温至170-180℃,于该温度保温反应6-10小时,之后常压浓缩反应液回收三乙烯二胺,得到的浓缩液降温至80-90℃后开启真空负压蒸馏,收集90-120℃馏分,得4-溴苯并[b]噻吩。
进一步的,上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,所述步骤A中2-溴-6-氟苯甲醛:巯基乙酸:强碱=1:0.9-1.5:1.3-2。
进一步的,上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,所述步骤A中非质子极性溶剂为DMF或DMSO。
进一步的,上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,所述步骤A中强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的,上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,所述步骤B中4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸、三乙烯二胺=1:1.5-4。
进一步的,上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,所述步骤B中回收的三乙烯二胺继续套用。
进一步的,上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,所述步骤B中4-溴苯并[b]噻吩纯度检测采用气相检测。
本发明所述的依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法,提出一条新脱羧方法,以三乙烯二胺为脱羧催化剂,与4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸作用完成脱酸过程。由于羧基的吸电子作用,使得羧基与α-C之间的电子云密度降低,同时其α-位接有吸电子基团-S,使其碳碳键容易断裂,三乙烯二胺作为亲核试剂一端N-进攻羰基碳,另一端N+与羧基形成盐,它们共同形成过渡态的六元环体系更易脱离噻吩环,羧基上的H+由于六元环的共轭体系使其易脱离羧基,形成游离的H+与脱掉羧基的噻吩环结合,形成稳定的噻吩环。六元环共轭体系分解形成三乙烯二胺和CO2,从而完成脱酸反应。
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