[发明专利]一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法

说明书

本发明属于化学制药领域，具体公开了一种依匹哌唑中间体4‑溴苯并［b］噻吩的合成方法，以2‑溴‑6‑氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸发生环合反应，再经脱酸反应得到所述4‑溴苯并［b］噻吩。以三乙烯二胺为脱羧催化剂，用三乙烯二胺替代喹啉铜体系，反应温度低，杂质少，产品收率较高。且三乙烯二胺可回收套用，降低生产成本，减少三废的产生，对环境更友好。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法。

背景技术

4-溴苯并［b］噻吩是治疗精神分裂的药物依匹哌唑的重要中间体。传统的合成方法是以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸在DMF溶剂中环合得到4-氯苯并［b］噻吩-2-羧酸，后在喹啉/铜粉体系下高温脱羧得到 4-氯苯并［b］噻吩。中国专利CN101374834B/CN104736530A均采用此方法合成，化学方程式如图1所示，该合成方法脱羧过程需加入大量喹啉及铜粉，产品收率低（37%），不仅造成环境污染，且操作繁琐，不利于大规模工业化生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的不足，一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于：以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸发生环合反应，再经脱酸反应得到所述4-溴苯并［b］噻吩。

进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，包括以下步骤：

A、4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成

氮气保护下将非质子极性溶剂、强碱加入反应器，搅拌溶解，加入2-溴-6-氟苯甲醛、巯基乙酸，升温至130-136℃保温反应90分钟，冷却至室温，滴加盐酸调PH至2-3，过滤，加水漂洗滤饼，烘干，得4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸。

B、4-溴苯并［b］噻吩的合成

将4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸、三乙烯二胺加入反应器，氮气保护下升温至120-130℃，开启搅拌，继续升温至170-180℃，于该温度保温反应6-10小时，之后常压浓缩反应液回收三乙烯二胺，得到的浓缩液降温至80-90℃后开启真空负压蒸馏，收集90-120℃馏分，得4-溴苯并［b］噻吩。

进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤A中2-溴-6-氟苯甲醛：巯基乙酸：强碱=1:0.9-1.5:1.3-2。

进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤A中非质子极性溶剂为DMF或DMSO。

进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤A中强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤B中4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸、三乙烯二胺=1:1.5-4。

进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤B中回收的三乙烯二胺继续套用。

进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤B中4-溴苯并［b］噻吩纯度检测采用气相检测。

本发明所述的依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，提出一条新脱羧方法，以三乙烯二胺为脱羧催化剂，与4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸作用完成脱酸过程。由于羧基的吸电子作用，使得羧基与α-C之间的电子云密度降低，同时其α-位接有吸电子基团-S，使其碳碳键容易断裂，三乙烯二胺作为亲核试剂一端N-进攻羰基碳,另一端N+与羧基形成盐，它们共同形成过渡态的六元环体系更易脱离噻吩环，羧基上的H+由于六元环的共轭体系使其易脱离羧基，形成游离的H+与脱掉羧基的噻吩环结合，形成稳定的噻吩环。六元环共轭体系分解形成三乙烯二胺和CO2，从而完成脱酸反应。