[发明专利]一种盐酸金刚烷胺的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成，具体涉及一种盐酸金刚烷胺的合成方法。该方法主要采用的技术路线为：在酸介质下金刚烷与乙腈发生Ritter反应，再经过水解纯化得到盐酸金刚烷胺纯品。与现有技术相比，本发明中，通过采用特殊的工艺及组分，一方面制备得到了较高产率的盐酸金刚烷胺，能够用于制备药物，有治疗和预防病毒性感染的作用，具有重要的临床价值和市场价值；另一方面，利用多种组分之间的相互协同作用，有效改善了盐酸金刚烷胺的合成工艺，绿色环保，溶剂均可回收，显著减少了废气的产生，有效解决了传统工艺在盐酸金刚烷胺合成过程中对环境污染问题，废水量大大少于以往的技术路线，具有较好的工业化应用潜力。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸金刚烷胺的合成方法。

背景技术

盐酸金刚烷胺是一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，有治疗和预防病毒性感染的作用。盐酸金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲A型流感的预防。药物对震颤麻痹有明显疗效，缓解震颤、僵直效果好，起效快用药后48h作用明显。鉴于此，盐酸金刚烷胺的合成方法研究一直受到广泛关注。

关于盐酸金刚烷胺的合成方法，备受关注的文献报道的合成路线主要有以下四种途径：

(1)以金刚烷为起始原料，先与卤素进行反应生成卤代金刚烷，然后再与胺化试剂进行胺化反应得到金刚烷胺(兰州大学化学系.金刚烷胺盐酸盐的合成.医药工业,1973,4(6):14.)，如式(1-1)所示；

(2)以金刚烷为起始原料，先进行硝化反应生成1-硝基金刚烷，再还原得到金刚烷胺(Park,KK；OH,CH；Sim,WJ.J.Org.Chem,1995,60,6202.)，如式(1-2)所示；

(3)以金刚烷为起始原料，通过硝酸硫酸体系的氧化反应合成金刚烷醇硝酸酯，再胺化得到金刚烷胺(牛亚慧,石磊,兰作平等.金刚烷胺类衍生物的研究进展.医学技,2016,40,59.)，如式(1-3)所示；

(4)以金刚烷为原料，通过发烟硫酸氧化，乙腈胺化得金刚烷乙酰胺，再经水解得金刚烷胺，与盐酸反应得盐酸金刚烷胺(何建勋,王宏博,周后元等.盐酸金刚烷胺的合成.化学药物与合成技术,2013,01)，如式(1-4)所示。

目前工业上主要采用1-1式路线，但此路线制备1-溴代金刚烷需大量使用溴素，溴素对设备腐蚀严重，环境污染很大，且过量的溴素回收困难，需要使用大量的还原剂淬灭反应，相应地产生大量废盐和废水。由溴代金刚烷胺化合成金刚烷胺的工艺，常用尿素作为胺化试剂(邵桂真,杨梅,吴春丽.化工中间体,2009,(7):55.)。该法中，尿素虽然价格低廉，但用量需大大过量，在胺化反应时反应温度较高且反应会突然急速升温存在一定安全隐患，且高温反应中，尿素因缩合成异氰酸、三聚氰酸及三聚氰酸一酰胺等有机废物而难以回收，废水废渣处理成本较高。

若采用文献报道的路线1-2，1-3，1-4，该类反应使用了发烟硫酸、浓硝酸或者二者混合物当溶剂及氧化剂，反应过程中会产生大量的酸性废气(NO_X，SO₂等)，且浓硫酸和硝酸不能回收利用。同时，该反应在后处理过程中需要加入大量水稀释，废水量严重，因此限制其工业化应用。

发明内容

为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种盐酸金刚烷胺的合成方法，包括以下步骤：

1)、在反应釜中加入金刚烷、溶剂Ⅰ和引发剂，并通入氧化剂气体，在30～100℃下，反应1～3h；

2)、在步骤1)中加入腈类化合物，反应1～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅰ，得到沉在釜底的固体A；