[发明专利]磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法

说明书

本发明公开一种磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法。所述制备方法包括如下步骤：(1)采用底喷工艺将水溶液包裹于填充剂的表面，干燥，整粒；其中，所述水溶液为含磷酸奥司他韦和山梨醇的水溶液；所述水溶液中的山梨醇在所述磷酸奥司他韦颗粒中的质量百分比为20％‑40％，所述水溶液的pH值为4.5‑5.5，所述填充剂为山梨醇；(2)将除山梨醇之外的辅料与所述整粒后的颗粒混合，即可。本发明的磷酸奥司他韦颗粒的制备方法，能够制出含量均匀度及稳定性均优于现有技术的磷酸奥司他韦颗粒。

技术领域

本发明涉及一种磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦的分子式为C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄，分子量为410.4。磷酸奥司他韦可用于流感病毒的防治，对A、B型流感病毒均有效，而且不易耐药，其抗病毒机制为抑制神经氨酸酶。冬季流感季节来临，磷酸奥司他韦作为流感推荐药物，出现多地数次断货的情况，具有较大的临床价值。

目前市场上通过一致性评价的磷酸奥司他韦制剂仅有东阳光的胶囊剂，规格75mg/粒，但胶囊剂存在吞咽困难、不能灵活调节剂量等局限，不适合儿童给药。FDA、欧盟均有磷酸奥司他韦干混悬剂上市，为多剂量包装，使用前需将一整瓶干混悬颗粒加水配成溶液，按需服用，服用后的剩余药液置于冰箱中，供下次使用，上述干混悬溶液剂存在剂量分配不准以及潜在的浪费问题。单剂量给药现用现配，不存在上述多剂量给药缺点，符合国民用药习惯。另外，多剂量产品中添加的防腐剂苯甲酸钠对人体有害，同时多剂量产品为瓶装，而国内药企多为铝塑袋装生产线，瓶装生产线较少，因此需要开发符合国内生产条件及国民用药习惯的单剂量制剂产品。

磷酸奥司他韦原料药结构中存在伯氨基，会与还原糖发生美拉德反应，外观变黄，产生杂质。专利文献CN1820744B公开了一种磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法，其采用蔗糖作为填充剂，而蔗糖为一分子的果糖和一分子的葡萄糖结合而成，而果糖和蔗糖均属于还原糖的范畴，因此该颗粒剂的稳定性存在较大的风险，在储存过程中容易产生杂质。

而山梨醇为非还原性糖，使用山梨醇替代还原性糖，可提高产品稳定性。专利文献CN104138355A公开了仅使用山梨醇作为填充剂的技术方案(参见其公开的对比例1)，对比例1的颗粒在0天时的最大未知单杂为0.23％，总杂为0.38％，在加速30天后的最大未知单杂为0.39％，总杂为1.07％。专利文献CN104138355A也公开了采用山梨醇和糖醇的组合物作为填充剂的技术方案(参见其公开的实施例8)。实施例8所得颗粒的在0天时的最大未知单杂为0.18％，总杂为0.32％，在加速30天后的最大未知单杂为0.19％，总杂为0.38％

由此可见，目前现有技术中采用山梨醇作为填充剂的磷酸奥司他韦颗粒的稳定性仍较差，故寻求一种采用山梨醇作为填充剂且稳定性较好的磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法是目前亟须解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中采用山梨醇作为填充剂的磷酸奥司他韦颗粒的稳定性较差的缺陷，而提供一种磷酸奥司他韦颗粒及其制备方法。

本发明人经过大量实验研究尝试解决上述技术问题：本发明的发明人在研究中发现，由于山梨醇本身熔点低，采用湿法制粒机制粒时，山梨醇融化粘在桨叶及桨底上，会阻碍机器正常运转，损害机器，无法保证含量均匀度及工艺的可行性，不适合工业化生产；进一步地，在研究中还发现，在流化床中采用顶喷方式将所述水溶液喷至所述填充剂上，在制备单剂量的制剂产品时，工艺耗时较长，所得产品含量偏低，难以满足含量均匀度的要求；最后，将用于微丸包衣的底喷工艺，用于包裹本发明填充剂山梨醇颗粒后，意外发现，该方法能够克服湿法制粒的缺陷，保证工艺的可行性，适合工业化生产，具有较大的应用价值，能够克服流化床顶喷工艺的缺陷，保证小规格单剂量制剂产品的含量均匀度合格，且所得磷酸奥司他韦颗粒的稳定性较好。此外，本发明的制备方法的优点在于可灵活调节剂量，适合儿童给药。