[发明专利]一种多西他赛的半合成方法

权利要求书

1.一种多西他赛的半合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)取10-DABⅢ和吡啶，溶于有机溶剂中，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，反应得到中间体Ⅰ；

2)取中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶，溶于有机溶剂中，滴加缩合剂，反应得到中间体Ⅱ；

3)取中间体Ⅱ，溶于有机溶剂，滴加盐酸，反应得到中间体Ⅲ；

4)取中间体Ⅲ，溶于冰乙酸中，加入锌粉，反应得到多西他赛。

2.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，10-DABⅢ、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、吡啶的重量比为1：(0.8-2.0)：(1-4)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯在30-60min内滴加完毕，滴加温度为-10-5℃，反应在保护气氛下进行，反应温度为-5-10℃。

3.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤1)反应至10-DABⅢ残留小于0.5％，滴加水淬灭反应，然后用浓盐酸中和吡啶，用水洗涤后静置分层，取有机相浓缩干燥得到含有中间体Ⅰ的浓缩物，然后用正己烷打浆，过滤、干燥，得到中间体Ⅰ。

4.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤2)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶、缩合剂的重量比为1：(0.6-1.1)：(0.04-0.15)：(0.30-0.80)，所述五元环侧链为(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯，所述缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺，反应在保护气氛下进行，缩合剂在40-60min内滴加完毕，滴加温度为-5-10℃，反应温度为0-10℃。

5.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤2)反应至中间体Ⅰ残留小于0.5％，滴加水淬灭反应，然后用稀盐酸中和，抽滤，取滤液，浓缩得到中间体Ⅱ粗品，中间体Ⅱ粗品用丙酮-正己烷体系重结晶得到中间体Ⅱ。

6.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤3)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮中的任一种或几种，所述盐酸的质量分数为18-36％，滴加温度为10-30℃，反应温度为20-30℃，反应至中间体Ⅱ残留小于0.6％，用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用水洗涤，有机相经浓缩干燥，柱层析得到中间体Ⅲ。

7.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步骤4)先加入冰乙酸，然后加入中间体Ⅲ，溶解，在10-20℃条件下加入锌粉，反应至中间体Ⅲ残留小于0.5％，抽滤，取滤液，加水搅拌析晶，然后抽滤，取滤饼，加入丙酮-正己烷体系搅拌结晶5-8h，抽滤，取滤饼，干燥得到多西他赛。