[发明专利]一种多西他赛的半合成方法

说明书

一种多西他赛的半合成方法，先将10‑DABⅢ上7位和10位碳上的羟基用氯甲酸‑2，2，2‑三氯乙酯保护得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与五元环侧链缩合反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在盐酸的作用下开环脱去五元环侧链上的保护基制得中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在酸性条件下脱去Troc保护基得到多西他赛。本发明工艺路线简单、反应条件温和，反应过程产生的杂质较少，得到的中间体收率较高且性质稳定，适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种多西他赛的半合成方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxe,商品名Taxotere)是通过化学合成或半合成的一种紫杉烷二萜类化合物。

多西他赛在临床中的应用主要治疗早期曾使用蒽环类抗肿瘤药治疗无效的晚期或转移性乳腺癌，适用于曾使用顺铂为主的化疗无效的非小细胞肺癌，对治疗晚期卵巢癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也具有一定的疗效。

现有技术中，多西他赛全合成路线复杂、成本过高，仅具有研究意义，尚无商业价值。相对而言，多西他赛的半合成是具有实用价值的一种制备方法。

多西他赛半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，通过与四元环侧链基团化合物缩合制得多西他赛。在半合成方法中，原料10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ可从来源丰富的红豆杉属植物中提取而获得，且产量高，从而为多西他赛半合成提供了充足的原料。

现有技术中多西他赛的半合成方法中普遍存在的问题是：以10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，最终获得的多西他赛收率低。产生这一问题的主要原因如下：(1)在对10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ7位羟基和10位羟基进行保护的过程中，容易形成7位羟基、10位羟基和13位羟基的同时保护，产生三保护基的杂质，从而造成昂贵的10-DAB III原料浪费；(2)在与四元环侧链基团的反应过程中，侧链易自身缩合从而造成侧链基团化合物的用量大；(3)在脱保护过程中，原料易产生其它杂质；(4)在侧链保护基脱去时所形成的对甲氧基苯甲醛不易去除；(5)多西他赛粗品重结晶过程的损失较大。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种多西他赛的半合成方法，其工艺路线简单、反应条件温和，反应过程产生的杂质较少，得到的中间体收率较高且性质稳定，适用于工业化大规模生产。

本发明的技术方案是：一种多西他赛的半合成方法，包括以下步骤：

1)取10-DABⅢ和吡啶，溶于有机溶剂中，滴加氯甲酸-2,2,2- 三氯乙酯，反应得到中间体Ⅰ；

2)取中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶，溶于有机溶剂中，滴加缩合剂，反应得到中间体Ⅱ；

3)取中间体Ⅱ，溶于有机溶剂，滴加盐酸，反应得到中间体Ⅲ；

4)取中间体Ⅲ，溶于冰乙酸中，加入锌粉，反应得到多西他赛。

进一步的，步骤1)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，10-DABⅢ、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、吡啶的重量比为1：(0.8-2.0)：(1-4)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯在30-60min内滴加完毕，滴加温度为-10-5℃，反应在保护气氛下进行，反应温度为 -5-10℃。

进一步的，步骤1)反应至10-DABⅢ残留小于0.5％，滴加水淬灭反应，然后用浓盐酸中和吡啶，用水洗涤后静置分层，取有机相浓缩干燥得到含有中间体Ⅰ的浓缩物，然后用正己烷打浆，过滤、干燥，得到中间体Ⅰ。

进一步的，步骤2)所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一种或几种，中间体Ⅰ、五元环侧链、4-二甲氨基吡啶、缩合剂的重量比为1：(0.6-1.1)：(0.04-0.15)：(0.30-0.80)，所述五元环侧链为(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 -3-叔丁酯，结构式如下所示，