[发明专利]一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法

说明书

本发明提供了一种合成2‑乙酰基‑4‑氯噻吩的方法，它包括如下步骤：将2‑乙酰基噻吩溶于溶剂中，加入氯化剂和路易斯酸，反应，即得；所述氯化剂为N‑氯代丁二酰亚胺。该方法操作简单，合成的2‑乙酰基‑4‑氯噻吩收率高，纯度高，可高达99.66％，原料转化率高，副产物少。同时该方法合成过程中使用固体N‑氯代丁二酰亚胺作为氯化剂，该氯化剂成本低、绿色环保、使用方便、用量易控制。因此，本发明合成2‑乙酰基‑4‑氯噻吩的方法还具有成本低，对环境友好的优势，适合工业化放大生产，具有良好的市场前景。

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法。

背景技术

2-乙酰基-4-氯噻吩是Avatrombopag(阿伐曲泊帕)的重要中间体。Avatrombopag是一种口服血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的产生。Avatrombopag最早由日本安斯泰来制药集团研制，几经授权，最后由美国Dova制药公司的子公司AkaRx制药公司完成新药研制。于2018年5月23日获美国FDA批准上市，商品名为Doptelet，用于患有血小板减少症并拟接受医疗或牙科手术的成人慢性肝病(CLD)患者。血小板计数降低及需要手术的慢性肝病患者的出血风险增加，Doptelet证明可以安全地增加血小板计数。这款药物可以降低或消除血小板输注的需求，从而避免相关的感染风险及其它副作用。

目前，合成2-乙酰基-4-氯噻吩的常用方法是用2-乙酰基噻吩通过氯化反应得到，但是目前报道的氯化剂都是氯气。氯气是剧毒气体，有强烈刺激性气味，且具有助燃性，因此潜在危险大并且污染环境。此外，是用氯气作为氯化剂，当量不好控制，导致二取代的副产物较多，后处理难以纯化分离，产品纯度不高，收率低。

专利CN109369611A对其进行改进，使用三氯异氰尿酸作为氯化剂合成2-乙酰基-4-氯噻吩。但是三氯异氰尿酸存在成本高、产物中二氯副产物含量高、原料浪费量较大、产品纯度低等缺点，不利于工业化生产。

因此，寻找一种操作简单，收率、纯度高，成本低，绿色环保的合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法十分重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法。

本发明提供了一种合成2-乙酰基-4-氯噻吩的方法，它包括如下步骤：

将2-乙酰基噻吩溶于溶剂中，加入氯化剂和路易斯酸，反应，即得；所述氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺。

进一步地，所述2-乙酰基噻吩、氯化剂和路易斯酸的摩尔比为1:(1～3):(2～5)；所述2-乙酰基噻吩和溶剂的质量体积比为1:(8～15)(g:mL)。

进一步地，所述2-乙酰基噻吩、氯化剂和路易斯酸的摩尔比为1:2:3；所述2-乙酰基噻吩和溶剂的质量体积比为1:10(g:mL)。

进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环；优选地，所述溶剂为二氯甲烷。

进一步地，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌或三氟化硼；优选地，所述路易斯酸为三氯化铝或氯化锌。

进一步地，所述加入氯化剂和路易斯酸为加入路易斯酸搅拌溶解后，再加入氯化剂。

进一步地，所述反应为0～100℃反应5～10h。

进一步地，所述反应为室温反应6～7h。

进一步地，所述反应完成后要将产物提纯，步骤如下：将反应液倒入冷水中，分液，萃取有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得粗品，将粗品减压蒸馏，即可。