[发明专利]一种西他列汀杂质及该杂质的去除方法和应用

说明书

本发明提供了一种西他列汀杂质及该杂质的去除方法和应用，具体的本发明公开了一种西他列汀中间体4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7‑(8H)‑基]‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)丁‑2‑酮生产中的杂质，该杂质的发现能够显著提高西他列汀或西他列汀磷酸水合物的质量标准。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地说，本发明涉及一种西他列汀杂质及该杂质的去除方法和应用。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素分泌改变，导致胰岛素缺乏及作用减弱，或者胰岛素活性降低，或者在两者共同影响下，出现的代谢性疾病，以高血糖为特征，并同时伴有蛋白质、糖及脂肪的代谢紊乱。糖尿病及其并发症对人类健康的危害程度居心血管疾病、肿瘤之后的第三位，成为危害人类健康的重要疾病。在糖尿病的四种类型中，II型糖尿病占90％以上，多见于30岁以上的中老年人，病因主要是由于机体对胰岛素不敏感。

西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于治疗II型糖尿病。其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。

其中4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮(化合物3)是其重要中间体，CN102405281B公开了化合物3经转氨酶催化制得西他列汀(化合物4)，CN100430397C公开了化合物3经催化加氢制得西他列汀。

欧洲药典和美国药典要求磷酸西他列汀成品中单一杂质小于0.10％，成品严格的控制单一杂质，才能保证磷酸西他列汀质量的合格。

在杂质的控制和去除过程中，可以通过控制原料和中间体中的杂质，避免原料和中间体的杂质或生成新的杂质带入成品中，来控制成品中的杂质小于0.10％；也可以在最终成品中通过精制的方法来控制杂质小于0.10％。

因此4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮作为重要中间体，相关杂质的控制也至关重要。

CN100430397C和WO2004085661A2中公开了4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮的合成方法，采用化合物1和2在二异丙基乙胺作用下制得，然而都没有公开此生产方法中产生的杂质，以及杂质的控制方法。

CN102405281B中公开了转氨反应后产物混合物中存在的底物-产物烯胺加合物杂质的去除方法，但并未提到其它杂质的去除方法。

发明内容

本发明提供了一种西他列汀中间体4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮生产中的杂质，以及杂质的生产、去除方法，以及杂质作为对照品用于西他列汀杂质的检测。

在本发明的第一方面，提供了一种分离的西他列汀杂质A或其水合物、或其盐，其中，所述杂质A的结构式为：

在另一优选例中，所述杂质A包括杂质A的立体异构体。

在另一优选例中，所述杂质A的结构式为：

在另一优选例中，所述杂质A水合物的结构式为：