[发明专利]一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法

说明书

本发明提供一种含磷取代基的喹啉类抗肿瘤药物组合物以及提高该药物组合物中的原料药的溶解度的方法，所述药物组合物包括原料药以及药物学上可接受的酸。本发明通过在原料药中加入酸化合物，可以使药物进入胃液之后，释放出酸，从而提高胃液的酸性，降低胃液pH值。胃液pH值的降低为药物的溶解提供了有利的环境，促进了原料药在胃内的溶解和吸收，提高了药物在体内的生物利用度。本发明还提供了一种提高含磷取代基的喹啉类抗肿瘤药物在水中的溶解度的方法。

技术领域

本发明制药技术领域，具体地涉及一种含磷取代基的喹啉类抗肿瘤药物组合物以及涉及提高该肿瘤药物组合物中的原料药的溶解度的方法。

背景技术

化合物1是一种含磷取代基的喹啉类抗肿瘤药物，主要作用于肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，HGFR或mesenchymal–epithelial transitionfactor，c-Met)和血管内皮生长因子2(vascular endothelial growth factor 2,VEGFR2或KDR)的新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。化合物1是c-Met和VEGFR2双重抑制剂，能有效地同时阻断c-Met和VEGFR2这两种在肿瘤中发挥不同作用的信号通路，从而具有独特的药理作用和临床应用前景。化合物1具有广谱抗肿瘤效果，对胃癌、前列腺癌骨转移、甲状腺髓样癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌等肿瘤的动物模型中显示出优良的抗肿瘤效果和安全范围。

化合物1的化学名称为：1-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]哌啶基]甲基磷酸二乙酯。

化合物1的化学结构如下式1所示。

在临床研究中发现，现有的化合物1的制剂溶解度差，在人体内的生物利用度低且个体差异大，导致临床效果不稳定。为了解决这一问题，发明人对化合物1作了进一步的研究。

发明内容

针对现有技术存在的问题，申请人进行了深入的研究，以提高化合物1的溶解度和生物利用度。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种抗肿瘤药物组合物，所述药物组合物包括式1所示的化合物以及药物学上可接受的酸；

在本发明所述药物组合物的一种实施方式中，所述组合物还包括包覆式1所示的化合物的表面的包覆层。包覆层的材料是可以是本领域常用的药学上可接受的药用辅料，例如二氧化硅、二氧化钛、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇或它们中一种或多种的组合；优选地，所述包覆层的材料选自二氧化硅。

将原料药与药学上可接受的酸进行隔离的主要原因是化合物1的原料药在酸性条件下稳定性较差，与酸长时间接触后容易降解，而通过包覆层的隔离的作用，可以保障化合物1在制备和存储过程中的稳定性。在这些包覆层材料中，二氧化硅粒径小、比表面积大，容易吸附在颗粒表面而起到将酸与原料药进行隔离的作用。因此，二氧化硅可作为理想的包覆层的材料。

在本发明的药物组合物中，药物组合物中的药学上可接受的酸能够使式1所示的化合物在pH≤3.0的水中具有0.5mg/ml以上，优选1.0mg/ml以上的饱和溶解度。根据临床考察，以不超过200mg化合物1的剂量的临床最大用量计，在一般临床服药方式中，会以100ml-200ml的温水送服，在pH＝3.0的水中化合物1具有0.5mg/ml的饱和溶解度就能达到提高生物利用度的预期，从而满足临床需求。当pH值增大时，化合物1在水中的饱和溶解度太小，难以满足临床需求。因此，出于临床疗效的考虑，组合物中的药学上可接受的酸能够使式1所示的化合物在pH≤3.0的水中具有0.5mg/ml以上，优选具有1.0mg/ml以上的饱和溶解度。