[发明专利]一种培美曲塞二钠中间体的纯化方法

说明书

本发明提供一种培美曲塞二钠中间体的纯化方法，包括步骤：于溶剂中，在钯催化剂、相转移催化剂和碱的存在下，4‑碘苯甲酰‑L‑谷氨酸二酯(II)与3‑丁烯‑1‑醇反应得到反应液；所得反应液的温度降至室温，过滤，所得滤液用乙酸乙酯和水萃取，取乙酸乙酯相；向乙酸乙酯相中加入稀盐酸搅拌、分层，取有机相；有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩至无有机物蒸出得油状物，即为培美曲塞二钠中间体(I)；本发明纯化方法步骤简单，省去了传统柱层析分离；废液量产生少，绿色环保；最终所得目标产物的纯度较高。

技术领域

本发明涉及一种培美曲塞二钠中间体的纯化方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

培美曲塞二钠是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠，结构式如下：

4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二酯是制备培美曲塞二钠的关键中间体，具有如下式I所示结构，其中R1、R2选自甲基或乙基，R1和R2相同：

现有技术中，已有关于上述4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二酯的制备及纯化方法的报道。如，中国专利文献CN1821219A公开了一种4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二酯及其制备与应用，其是化合物4-溴苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯与3-丁烯-1-醇在乙酸钯催化剂、弱碱性试剂、锂的卤化物、相转移催化剂的作用下，在惰性气体的保护下于50～70℃在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中反应制得；该发明中的纯化方法如下：将所得反应液通过一层硅藻土过滤，并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼三次，滤液保存；将滤液加入1000mL冰水中，维持冰水温度下搅拌1h，过滤得土黄色固体；然后用环己烷与乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到目标产物。该发明中的纯化方法较为繁琐，需要维持冰水的温度，耗能高，且废液量产生大。又如，中国专利文献CN101333173A公开了一种化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯及应用该化合物制备抗肿瘤药物培美曲塞的新方法。该方法以N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯为原料，在DMF中，于四丁基溴化铵、碳酸氢钠、氯化钯存在下，与3-丁烯-1-醇反应，所得反应液的纯化方法如下：用乙酸乙酯和水对反应液进行萃取，合并有机相，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、减压蒸馏除去乙酸乙酯、柱层析分离得到目标产物。该发明中纯化方法需要使用柱层析分离，步骤较为繁琐，废液产生量大。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种培美曲塞二钠中间体的纯化方法。本发明纯化方法步骤简单，省去了传统柱层析分离；废液量产生少，绿色环保；最终所得目标产物的纯度较高。

术语说明：

式II化合物：4-碘苯甲酰-L-谷氨酸二酯；

式I化合物：4-(4-氧代丁基)苯甲酰-L-谷氨酸二酯，即培美曲塞二钠中间体；

室温：具有本领域公知的含义，具体指25±5℃；

本发明中化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种培美曲塞二钠中间体的纯化方法，包括步骤：

(1)于溶剂中，在钯催化剂、相转移催化剂和碱的存在下，式II化合物与3-丁烯-1-醇反应得到反应液；

其中，式II化合物结构式中，R1为甲基或乙基，R2和R1相同；

(2)所得反应液的温度降至室温，过滤，所得滤液用乙酸乙酯和水萃取，取乙酸乙酯相；向乙酸乙酯相中加入稀盐酸搅拌、分层，取有机相；有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩至无有机物蒸出得油状物，即为培美曲塞二钠中间体(I)；