[发明专利]一种肝炎药物中间体的制备方法

权利要求书

1. 一种肝炎药物中间体的制备方法，所述肝炎药物中间体为1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 将间氟苯胺溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺；

(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮；

(3) 对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮；

(4) 将4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮经过卤代反应，得到2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮；

(5) 将2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮缩合， 得到1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮。

2.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在路易斯酸催化剂存在下，3-氟乙酰苯胺与酰化试剂在溶剂中进行傅克酰基化反应。

3.根据权利要求2所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为取代饱和烃或取代芳烃；所述取代饱和烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳；所述取代芳烃选自氯苯、硝基苯；所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁；所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴；反应温度为0～100℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1~3︰2~6；反应时间为12~72小时。

4.根据权利要求3所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为二硫化碳或硝式苯；所述路易斯酸催化剂为三氯化铝；所述酰化试剂为乙酰氯；反应温度为0～50℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1.5~2.5︰2.5~4；反应时间为40~60小时。

5.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮与硝基化试剂进行反应，所述硝基化试剂选自浓硫酸与浓硝酸、硝酸钾或硝酸钠的混合物，浓硝酸，发烟硝酸；反应温度为-20~10℃；反应时间为0.5~5小时；4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2~8。

6.根据权利要求5所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：反应时间为1~3小时；4-乙酰氨基-2-氟苯乙酮与硝化试剂的质量配比为1︰2~6。

7.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的卤代反应中，溶剂为苯、硝基苯、二氯甲烷、三氯甲烷，四氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。

8.根据权利要求1或7所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的卤代反应中，卤化试剂为氯气、溴素、碘、或者溴化氢溴化吡啶。

9.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤（5）中的2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮的缩合反应在氯化锌和二乙胺存在下进行；缩合溶剂为芳烃和醇的混合物；缩合反应温度为0～100℃，反应时间为24～72小时。

10.根据权利要求9所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应在室温下进行，反应时间为40～50小时。