[发明专利]一种肝炎药物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、傅克酰基化反应、硝化反应、溴化反应，最后偶连得到1,4‑双‑[(4‑乙酰氨基‑2‑氟‑5‑硝基）苯基]丁烷‑1,4‑二酮。本发明原料易得，反应条件要求低，副反应少，产率高，1,4‑双‑[(4‑乙酰氨基‑2‑氟‑5‑硝基）苯基]丁烷‑1,4‑二酮可以作为制备哌仑他韦的药物中间体。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮的制备方法。

背景技术

丙肝被认为是一种慢性肝脏病毒性疾病，美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）推出的泛基因丙肝复方药物Mavyret，用于治疗全部6种基因型（GT1-6）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人患者，该药治疗疗程为8周。HCV患者按疗程服用Maviret后，病毒学治愈率达到98%。

Mavyret是由是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂glecaprevir和NS5A抑制剂pibrentasvir组成的复方，其中哌仑他韦(pibrentasvir)是首次上市的新化合物。目前文献报道（WO2012051361A1）的哌仑他韦的合成方法是，以4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸为原料，经过羧基酰氯化，再甲基化得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮，再经过溴化、缩合得到1,4-双-[(4-氯-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，然后手性还原得到手性丁二醇，再转化成为甲磺酸酯，然后与取代苯胺缩合，得到中间体氯代吡咯烷衍生物，该衍生物需要碳酸铯存在下、4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)为催化剂，与取代的脯氨酰胺衍生物反应，将氯转化成为取代氨基化合物，然后硝基还原成为氨基，并脱水得到最终产物哌仑他韦。具体反应过程如图1所示。

该方法的不足之处在于起始原料采购困难，而且价格不菲。同时，经过多步骤反应之后，需要将分子中的氯转化成为取代氨基，该取代反应时需要使用的4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)催化剂，该催化剂价格昂贵，回收利用困难，因此导致生产成本居高不下。

为此，需要改变哌仑他韦的制备路径，1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基]丁烷-1,4-二酮可以作为生产哌仑他韦的中间体，为实现工业化生产，需要寻找一种反应条件要求低的1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮的制备方法。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种肝炎药物中间体的制备方法，从而在较低的反应条件下，实现副反应少、产率高的药物中间体的制备，作为药物中间体用于哌仑他韦的制备。

为达到上述发明目的，本发明的技术路线是，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、付克酰化、硝化、卤代、缩合，得到关键中间体1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮。

具体采用的技术方案是：一种肝炎药物中间体的制备方法，所述肝炎药物中间体为1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，包括以下步骤：

(1) 将间氟苯胺（结构式II）溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺（结构式III）；

(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮（结构式IV）；

(3) 对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮（结构式IV）进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮（结构式V）；