[发明专利]一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法，该类化合物具有多靶点激酶抑制剂的作用，属于生物医药技术领域。本发明提供一种稳定性更高的喹唑啉类化合物的晶型，所述喹唑啉类化合物结构式如式(Ⅰ)所示，所述喹唑啉类化合晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的X‑射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；本发明提供喹唑啉类化合物的晶型的制备方法，对该药物的优化和开发具有重要价值，其制备方法简单易操作，工艺提纯效果显著，所使用溶剂对环境危害小，适合工业化生产；本发明提供喹唑啉类化合物的晶型A具有良好的稳定性、重现性，便于日后生产工艺中转移、储存和操作，临床用药更为安全。

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法，该类化合物具有多靶点激酶抑制剂的作用，属于生物医药技术领域。

背景技术

细胞含有复杂的信号转导通路，这种由酪氨酸蛋白激酶介导信号通路，涉及人类机体众多蛋白结构和功能变化，而细胞的信号转导异常是肿瘤发生和发展的关键因素之一，酪氨酸蛋白激酶靶点是近几十年抗肿瘤药物研究的热点。随着研究的深入和药物的临床应用，发现通过单靶点药物来阻断肿瘤细胞具有特异性的信号转导通路的治疗方式，疗效可能不够客观，存在有旁路代偿信号通路激活的耐药现象，同时还有一定的毒副作用，而开发新型、无毒副作用且能作用于多条信号通路的多靶点药物，具有重大的社会意义和广阔的市场前景。

RET蛋白属于钙粘蛋白超家族的受体型激酶之一，为典型的TK结构。RET蛋白是GDNF的受体，其功能是通过形成GDNF-GFRas-Ret激活激酶结构域，导致胞内结构域自身磷酸化，从而启动多种信号通路调节神经嵴细胞的增殖、分化。RET蛋白的激酶可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt通路、JNK通路。据报道RET基因发生致病性突变——突变或重排，会编码出具有异常活动的RET蛋白，其将传递异常信号并造成多方面的影响，包括细胞生长、生存、侵袭、转移等。持续的信号传递会造成细胞的过度增殖，因此导致肿瘤的发生与进展。

肿瘤的远处转移是其重要的生物学特性之一，也是其难以彻底根治的主要原因。VEGF及VEGFR的表达与肿瘤的生长、浸润、转移有密切联系。VEGFR家族的受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，研究结果表明多种肿瘤中VEGF-C及VEGFR 3能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，调控血管和淋巴管的生成，还同时对肿瘤的生长转移起着重要的调节作用。抑制淋巴管生成及其调控机制、因淋巴管生成而促进肿瘤转移等已成为恶性肿瘤治疗领域中的一个重要方向。有研究结果显示VEGF-C可以促进肿瘤相关淋巴管的生成，而使用VEGFR-3融合蛋白可以抑制淋巴管的新生，提示阻断VEGFR-3信号通路可能是抑制肿瘤淋巴转移的途径之一。此外，将过量表达的VEGFR-3融合蛋白应用于人肺癌细胞系LNM35，发现其能够抑制肿瘤的淋巴管生成和肿瘤淋巴结转移，且原来存在的淋巴管并没有受到VEGFR-3融合蛋白治疗的影响。

PDGFRA是血小板衍化生长因子受体之一，是酪氨酸蛋白激酶家族成员，能促进细胞的趋化分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等过程中起极重要的作用，其过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。

到目前为止，在申请号为201910220652.9的专利中，申请公开了多靶点激酶抑制剂、药物组合物及其多靶点激酶抑制剂制备方法和应用，其中公开的一种多靶点激酶抑制剂化合物(喹唑啉类化合物)的化学名称为1-环丙基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲，其结构式如式(Ⅰ)所示，该化合物有多种晶型，申请人继续研发了该化合物的晶型及其制备方法，

发明内容