[发明专利]SGC-003药物组合物及其制备方法与用途

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含式I化合物或其可药用盐的药物组合物。具体地，所述药物组合物包含式I所示的化合物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料，其中，按照药物组合物的重量百分比计算，式I化合物或其可药用盐的含量为0.01％‑1％。本发明还涉及该药物组合的制备方法及用途。本发明的药物组合物特别是口服片剂具有服用方便、减少胃内崩解所需时间、溶出速率快、起效快等优点；动物药代试验结果显示该组合物具有较好的生物利用度和药代动力学性质。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯(简称为SGC-003)的药 物组合物。本发明还涉及该药物组合的制备方法及用途。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是临床上一种较少见的慢性疾病，主要是由于血管的异常生长、增生、不可逆重构、收缩，导致血栓形成，引起 外周血管阻力的增加和肺动脉压力的上升，使右心室功能发生障碍，最终导致右心室衰 竭甚至死亡。PAH的临床症状不典型，是非特异性的。虽然发病率低，但误诊率高达90％， 通常易被误诊为一般心脏病或者哮喘。由于误诊或者诊断不明，导致许多患者在确诊时 已是该病的中晚期，不利于预后。PAH的平均发病年龄为36岁，75％患者集中于20-40 岁年龄段，15％患者年龄在20岁以下，且女性发病率高于男性。

临床上常用于治疗PAH的药物有前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase-5，PDE-5)和可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylatecyclase，sGC)激动剂。前列环素具有扩血管作用，并可促进环磷酸腺苷 (cyclicadenosine monophosphate，AMP)形成从而抑制血管平滑肌细胞增殖和血小板 的聚集。目前在我国批准上市的只有吸入式伊洛前列素。由内皮细胞分泌的内皮素-1 (endothelin-1，ET-1)是目前已知的作用最强的收缩血管的物质。ET-1受体包括ETA 和ETB，ET-1与不同的受体结合，对血管产生不同的作用。血管收缩主要由ETA介导， 血管平滑肌细胞的增殖由ETA和ETB共同介导。内皮素受体拮抗剂可以阻滞ET-1受体， 从而导致血管的扩张和肺血管增生抑制。PDE-5过度表达时会导致环磷酸鸟苷(cyclic guanosine phosphate，cGMP)大量水解成GMP而失活，导致一氧化氮(NO)的血管扩张 作用和细胞增殖抑制作用无法发挥。PDE-5抑制剂抑制PDE-5活性，减少了cGMP的降解， 使得NO能够发挥作用，从而加强cGMP介导的肺血管扩张和血管平滑肌细的抗增殖能力。 sGC激动剂的作用机制是直接刺激sGC，并增强sGC对低水平NO的敏感度，导致cGMP生 成增加与随后血管扩张，从而降低血压。Bayer公司开发的Riociguat(品牌名：Adempas； 中文名：利奥西呱)即属于sGC激动剂。

本发明人以利奥西呱为先导化合物进行结构改造得到了一系列化合物，从中筛选得 到SGC-003(相对分子质量424.8)作为候选化合物，结构式为4，6-二氨基-2-[1-(3-氟噻吩-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯(简称 为SGC-003)为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，其化学结构式如式I所示。

药效学评价研究表明，预防给予SGC-003能明显降低大鼠肺动脉压和右心指数，改善右心室肥大，相比利奥西呱具有更强的药理作用。检测SGC-003对肥大的心肌细胞表 面积、总蛋白质含量和心房利钠肽基因mRNA表达的影响，发现SGC-003对心肌细胞的 保护作用更为明显，且不良反应较少，临床上安全性和有效性评价良好，绝对生物利用 度高于利奥西呱，具有十分广阔的应用前景。

本发明根据药物特点和临床用药的需求研发了SGC-003口服制剂。

发明内容