[发明专利]香兰酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示香兰酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，及其药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：其中，R²＝Me，t‑Bu；R³＝CO₂Et，COCH₃，咪唑基，1,2,4‑三唑基，C(＝NOCH₃)CH₃。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是香兰酰胺衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

2017年，Ryu等[WO 2017039395A1，2017]发现苯甲酰胺和苯甲酸酯结构的化合物A具有抑制血小板聚集效果的作用；当R¹＝OMe时，化合物A即为香兰酸衍生物，在25μM浓度下，其抑制剪切应力诱导血小板聚集的抑制率30％左右，其中A1和A2的抑制率均在30％以上；化合物A1细胞毒性较小，在25μM和100μM测试浓度下，Ea.hy926细胞株的存活率分别为99.6％和99.5％；同时其具有出血等副作用小，预防治疗血栓性疾病的效果。

R¹＝OH或烷氧基；X＝O或N；

R²＝H或杂环；R³＝H或杂环

2018年，Meira等[BioorganicMedicinal Chemistry,2018,26(8):1971-1985]描述了N-酰基腙的4-(硝基苯基)腙衍生物B，并筛选其对巨噬细胞中的淋巴细胞增殖的抑制活性。当取代基R为4-OH，4-Cl，4-NO₂或4-OH-3-OMe时，化合物B具有较好的抗淋巴细胞增殖活性；其中，化合物B1(R＝4-OH-3-OMe)抗增殖活性的IC₅₀值为5.1±0.9μM；且细胞毒性也较小，通过Alamarblue测试发现，其对小鼠巨噬细胞系J774的细胞毒性CC₅₀值大于100μM。

R＝2-OH，2-NH₂，2-Cl，2-I，4-OH，4-OMe，4-CF₃，

4-Bu-t，4-Cl，4-NH₂，4-NO₂，4-OH-3-OMe

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类香兰酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示香兰酰胺衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，R²＝Me，t-Bu，R³＝CO₂Et，COCH₃，咪唑基，1,2,4-三唑基，C(＝NOCH₃)CH₃。

进一步所述的香兰酰胺衍生物选自下列化合物：

N-(5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺、

N-(5-咪唑基-4-叔丁基噻唑-2-基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺、

N-(5-(1,2,4-三唑-1-基-4-叔丁基噻唑-2-基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺、

N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺或

N-[5-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-4-甲基噻唑-2-基]-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺。