[发明专利]一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法

说明书

本发明公开了一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，属于医药合成技术领域。以1，2‑二乙氧基苯为原料制备中间体3，4‑二乙氧基苯乙酸，再以3，4‑二乙氧基苯乙酸为原料制备得到中间体3，4‑二乙氧基苯乙酰胺。本发明制备盐酸屈他维林中间体的新工艺过程中，采取了直接制备3，4‑二乙氧基苯乙酸和3，4‑二乙氧基苯乙胺的办法，避开了制备3，4‑二乙氧基苯乙腈的过程，从而避免了使用氰化钠的反应步骤。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法。

背景技术

盐酸屈他维林(Drotaverine hydrochloride)，化学名称为：1-{(3，4-二乙氧基苯基)亚甲基}-6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，商品名为诺仕帕(RNO-SPA)，是由法国赛诺菲公司在匈牙利的合资公司Chinoin药厂研制开发的一种解痉挛药。该药是罂粟碱的衍生物，对平滑肌的松弛作用要比罂粟碱强，对肠道，胆囊，血管壁和子宫都有舒张作用。它不影响自主神经系统，对胃肠道正常蠕动无影响，因此没有抗胆碱能类解痉药的不良反应。其适应性广，对胃肠道、胆道、泌尿生殖系痉挛引起的腹痛都有满意的疗效。

制备盐酸屈他维林的主要中间体为N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺，该中间体在三氯氧磷的作用下，经环合反应即得屈他维林。N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺是由3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺经缩合反应得到。根据已有报道，3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺均是由3，4-二乙氧基苯乙腈经不同反应得到。

3，4-二乙氧基苯乙腈的合成在文献报道中主要有：文献J.A.C.S.1949，71，1889-1890报道以4-羟基-3-乙氧基苯甲醛为起始原料，醚化制得3，4-二乙氧基苯甲醛，再反应制得3，4-二乙氧基-α-羟基苯乙腈。

国外专利US4126615(匈牙利专利Hung14090相关专利)报道以邻苯二乙醚为起始原料，与多聚甲醛氯甲基化后再与氰化钠反应制得3，4-二乙氧苯乙腈。

盐酸屈他维林的现行的制备具体过程如下所示：

现有的制备3，4-二乙氧基苯乙腈的方法使用剧毒物质氰化钠，对操作人员的要求较高，且为了不污染环境，反应产生的含氰废水须要单独处理以达到排放标准。

发明内容

本发明要解决的技术问题提供一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，该方法不制备中间体3，4-二乙氧基苯乙腈，而直接制备两个重要的中间体3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺，方法绿色环保，减少了废水产生。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，包括以下步骤：

(1)1，2-二乙氧基苯(Ⅲ)与草酰氯单乙酯，在路易斯酸催化剂条件下，进行傅克酰基化反应生成2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(Ⅳ)；

(2)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯(Ⅳ)在钯碳、盐酸的存在下，通氢气进行氢化反应得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯(Ⅴ)；

(3)向3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯加入氢氧化钠溶液进行水解反应，再调酸制得3，4-二乙氧基苯乙酸(Ⅰ)；所述氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L，3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯与氢氧化钠溶液的用量比为1g:5～6mL；所述水解反应温度为50～60℃，水解反应时间为0.5～1.5h；所述调酸至pH值为1～2；

(4)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；