[发明专利]一种舒更葡糖钠杂质的合成方法

说明书

本发明涉及已知化合物的新合成方法技术领域，具体公开了一种舒更葡糖钠杂质的合成方法，本方法以摩尔比为1：（3.5‑4.5）：（7.5‑8.5）的八‑(6‑溴‑6‑脱氧)‑γ‑环糊精、3‑巯基丙酸与碱在40‑50℃反应14‑20h，再经过浆洗、重结晶等精制处理，得到舒更葡糖钠杂质。本方法所制得的舒更葡糖钠杂质纯度达99％以上，可作为对照品用于质量研究。

技术领域

本发明涉及已知化合物的新合成方法技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠杂质的合成方法。

背景技术

舒更葡糖钠：化学名：八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文：Suγdex，商品名：Bridion，舒更葡糖钠最早由Organon Biosciences公司发现，2007年Organon公司被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购。2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。

2008年FDA担心可能引发过敏反应，驳回先灵葆雅公司的舒更葡糖钠上市申请；2009年底，舒更葡糖钠在欧洲获批上市；很快默克公司开始在中国设立11个临床医学中心，启动舒更葡糖钠在中国的三期临床研究。舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selective relaxant binding agent，SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。

舒更葡糖钠肌松拮抗的机理在于：舒更葡糖钠在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。舒更葡糖钠对肌松药的拮抗是具有高度选择性的。由于其内腔同罗库溴铵分子具有互补性，因此选择性的拮抗甾体类肌松药罗库溴铵，对同类药物维库溴铵也有良好的拮抗作用，而对苄异喹啉类非去极化肌松药(如阿曲库铵等)及去极化肌松药(琥珀胆碱)无拮抗作用。

舒更葡糖钠(sugammadex sodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，分子式为C₇₂H₁₀₄Na₈O₄₈S₈,美国化学文摘登记号CAS：343306-71-8，结构式为：

原研专利US6670340B1公开了舒更葡糖钠的制备方法，该专利以6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸在氢化钠和DMF存在下反应，得到舒更萄糖钠，其中6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、3-巯基丙酸和氢化钠的摩尔比为1：10：22。

由于舒更葡糖钠分子结构上存在硫醚键，导致该化合物对氧不稳定，在纯化过程中易被氧化形成亚砜、砜、二硫醚等一系列的氧化杂质和二硫杂质，在合成舒更葡糖钠反应过程中还会产生不同取代的产物，若八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精中8个位点的溴被完全取代则是产品舒更葡糖钠，若八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精中7个位点的溴被取代的物质是本发明要研究的杂质，原研专利提到了7个位点的碘被取代的物质，但该杂质含量极低，公开文献中也没有该杂质的合成方法。

发明内容

针对现有技术中存在的技术空白，本发明的目的在于提供了一种结构式如下分子式为：C₆₉H₁₀₀BrNa₇O₄₆S₇的舒更葡糖钠杂质的制备方法。

本发明的舒更葡糖钠杂质的反应路线如下：